Vloga farmacevtov pri obvladovanju pljučne hipertenzije
US Pharm . 2023;48(2):HS-2-HS-5.
POVZETEK: Pljučna hipertenzija je redka, smrtno nevarna napredujoča bolezen pljuč, za katero je značilen povečan pljučni žilni upor in zoženje krvnih žil znotraj pljučnega ožilja. Bolniki s pljučno hipertenzijo imajo pogosto nespecifične simptome, kot so utrujenost, dispneja pri naporu, edem spodnjih okončin in sinkopa. Pljučno hipertenzijo lahko razvrstimo v pet širokih kategorij, ki pomagajo pri usmerjanju načrtov zdravljenja. Sedanje terapije so usmerjene predvsem v zmanjšanje funkcionalne okvare in zdravljenje osnovnih bolezni. Farmacevti morajo biti obveščeni o najnovejših načinih zdravljenja in terapevtskih pristopih, da prispevajo k optimalnemu obvladovanju bolnikov s pljučno hipertenzijo.
Pljučna hipertenzija (PH) je redka, smrtno nevarna napredujoča bolezen pljuč, za katero je značilen povečan pljučni žilni upor in zoženje krvnih žil znotraj pljučne vaskulature. 1 Poročali so o približno 10,6 primerov na 1 milijon odraslih v Združenih državah. 2 PH lahko prizadene vse starostne skupine (vključno z otroki), rase in spole. Pojavnost PH narašča s starostjo. Pogostejša je pri ženskah, temnopoltih bolnikih, ki niso Hispanoameriškega porekla, in starejših od 75 let. 3
PH je opredeljen s srednjim pljučnim arterijskim tlakom (mPAP) > 20 mmHg v mirovanju, kot je ocenjeno s kateterizacijo desnega srca. 4.5 Dokazi so pokazali, da je normalni mPAP med 14 +/- 3 mmHg in 20 mmHg. 6 Ta definicija se je nedavno spremenila glede na prejšnje ponovitve smernic, ki so definirale PH kot mPAP ≥25 mmHg v mirovanju. Do te spremembe je prišlo, ker dokazi kažejo, da so bolniki z mPAP od 21 mmHg do 24 mmHg izpostavljeni večjemu tveganju umrljivosti in hospitalizacij. 4,5,7,8
Znaki in simptomi PH so običajno subtilni in nespecifični ter se sčasoma postopno poslabšajo. 8 Po pregledu lahko izvajalci ob nastopu bolezni slišijo glasen drugi srčni ton. Če opazimo desni tretji srčni ton, šum trikuspidalne regurgitacije, povečano jugularno vensko distenzijo ali dvig desnega prekata, ima lahko bolnik napredovalo PH. 9 Kar zadeva simptome, se bolniki najpogosteje najprej pritožujejo zaradi dispneje, ki ji sledijo utrujenost, sinkopa, palpitacije, angina pektoris in povečanje telesne mase. Zaradi subtilne manifestacije PH je diagnoza pogosto odložena, dokler se simptomi ne poslabšajo. 9.10 Zato so za potrditev diagnoze PH priporočljivi testi pljučne funkcije, srčna ehokardiografija in ocena miokardne ishemije. 11.12
Medtem ko je večina primerov PH idiopatskih, je PH povezana z različnimi kliničnimi stanji. 4 PH je glede na etiologijo razvrščena v naslednjih pet kategorij: 1) pljučna arterijska hipertenzija (PAH); 2) PH, povezana z boleznijo levega srca; 3) PH, povezana s pljučnimi boleznimi in/ali hipoksijo; 4) PH, povezana s kronično obstrukcijo pljučne arterije; in 5) PH z nejasnimi in/ali večfaktorskimi mehanizmi. 4 Razvrstitev PH, resnost simptomov in/ali osnovna etiologija lahko pomagajo določiti ustrezen načrt zdravljenja. Sedanje terapije so usmerjene predvsem v zmanjšanje funkcionalne okvare in tveganja umrljivosti s povečanjem telesne zmogljivosti, izboljšanjem kakovosti življenja in ohranjanjem funkcije desnega prekata. 13 Namen tega članka je farmacevtom ponuditi kratek pregled najnovejših priporočil za zdravljenje in terapevtskih pristopov pri PH, ki temeljijo na smernicah.
Zdravljenje
Ker za PH ni zdravila, skušajo trenutna zdravila in postopki upočasniti napredovanje bolezni in izboljšati kakovost bolnikovega življenja. Trenutno obstajajo trije glavni razredi zdravil za zdravljenje PH. Vsaka skupina je usmerjena na ločeno patofiziološko pot, vendar deluje predvsem tako, da povzroča in/ali cilja na vazodilatacijo pljučne arterije. Na primer, antagonisti endotelinskih receptorjev (ambrisentan, bosentan in macitentan) delujejo tako, da antagonizirajo endotelinski sistem, kar vodi do znižanih ravni vazokonstriktorja endotelina-1 pri bolnikih s PH. 14 Druga možnost je, da zaviralci fosfodiesteraze-5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil) in stimulatorji gvanilat ciklaze (riociguat) delujejo tako, da preprečujejo razgradnjo cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP). cGMP povzroča vazodilatacijo po poti dušikovega oksida/cGMP, PDE-5 pa je odgovoren za razgradnjo cGMP. petnajst Tretji razred zdravil so analogi prostaciklina (beraprost, epoprostenol, iloprost, treprostinil) in agonisti receptorjev za prostaciklin (seleksipag), ki delujejo tako, da povečajo prostaciklin. 16 Prostaciklin je močan vazodilatator in pri bolnikih s PH so ugotovili disregulacijo metabolizma sinteze prostaciklina. Dodatne podporne terapije, ki jih je treba upoštevati pri bolnikih s PH, vključujejo dodajanje kisika, diuretike, digoksin, vadbo in antikoagulante.
Skupina 1: pljučna arterijska hipertenzija
PAH, podvrsto PH, lahko nadalje razvrstimo kot idiopatsko, dedno ali z zdravili/toksini povzročeno in povezano z znanimi stanji, ki povzročajo lezije v majhnih pljučnih arteriolah (npr. okužba s HIV, portalna hipertenzija). 4 Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) dalje kategorizira PAH v funkcionalne razrede, ki označujejo resnost bolezni ( TABELA 1 ). 17
Trenutne smernice priporočajo, da izbira specifične terapije za PAH temelji na funkcionalnih razredih SZO. 4 Sredstva, specifična za PAH, vključujejo agoniste prostaciklinske poti, antagoniste endotelinskih receptorjev, ojačevalce dušikovega oksida-cGMP ali redko zaviralce kalcijevih kanalčkov ( TABELA 2 ). 4 Zdravljenje z zaviralci kalcijevih kanalčkov lahko pride v poštev pri bolnikih z idiopatsko PAH, dedno PAH in PAH, povzročeno z zdravili/toksini, ki imajo pozitiven akutni test vazoreaktivnosti. 4 Trenutna literatura ne priporoča določenih zdravil pred drugimi, če obstaja več možnosti za monoterapijo. 4 Kombinirano zdravljenje lahko povzroči intenzivnejši profil neželenih učinkov, ki ga bolniki morda ne želijo prenašati, uporaba več zdravil pa je lahko finančno breme. Poleg tega dejavniki, specifični za bolnika, usmerjajo klinične odločitve, pa naj gre za bolnikove želje, neželene učinke, stroške ali zavarovalno kritje. 4 Po uvedbi zdravljenja morajo bolniki spremljati zdravnika v prvih 6 tednih in nato vsake 3 mesece. Kljub napredku pri zdravljenju poročajo, da je 5-letna stopnja preživetja po diagnozi PAH 43,8 %. 18
Skupina 2: Pljučna hipertenzija kot posledica bolezni levega srca
PH skupine 2 je najpogostejša oblika PH, ki predstavlja 65 % do 80 % vseh primerov. 4,19,20 Za skupino 2 PH je značilna bolezen levega srca, ki je običajno posledica srčnega popuščanja (HF), vključno s HF z zmanjšanim iztisnim deležem, HF s srednjim iztisnim deležem, HF z ohranjenim iztisnim deležem in HF, ki ga povzroča leva stranska valvularna bolezen. dvajset Kot taka se terapija za PH skupine 2 osredotoča na zdravljenje srčno-žilnih bolezni, ki povzročajo PH, in optimizacijo trenutnih terapij HF za vzdrževanje delovanja desnega prekata. 4.21 Terapije, specifične za PAH, niso priporočljive pri PH skupine 2 zaradi omejenih podpornih dokazov o klinični koristi in povečanem tveganju umrljivosti. 22.23 Napotitev v specializirane klinike za zdravljenje na individualni osnovi je idealna za zdravljenje PH skupine 2. 22
Skupina 3: Pljučna hipertenzija, ki je posledica pljučne bolezni
Bolniki s PH s kronično obstruktivno pljučno boleznijo, emfizemom, intersticijsko pljučno boleznijo (ILD), kombinirano pljučno fibrozo in emfizemom ali hipoventilacijskimi sindromi so kategorizirani kot bolniki s 3. skupino PH. 4 Cilj zdravljenja bolnikov v tej podskupini PH je optimizirati zdravljenje osnovne pljučne bolezni. Za večino bolnikov, razvrščenih v skupino 3 PH, zdravljenje, specifično za PAH, ni priporočljivo, ker obstajajo nasprotujoči si dokazi zaradi različnih izidov in možnosti za škodljive hemodinamične učinke. 4 FDA je maja 2022 odobrila inhalacijski treprostinil, analog prostaciklina, za zdravljenje PAH (1. skupina WHO) in PH, povezane z ILD (PH-ILD; 3. skupina WHO), za izboljšanje telesne sposobnosti. Je prvo in edino sredstvo, ki ga je odobrila FDA za uporabo pri PAH in PH-ILD. Odobritev FDA je bila podprta s podatki iz študij BREEZE in INCREASE, ki sta dokazali izboljšano telesno zmogljivost in kakovost življenja pri bolnikih v teh podskupinah PH. 24.25 Kisik ali neinvazivno prezračevanje, svetovanje o opuščanju kajenja in vadba je treba upoštevati kot dodatno terapijo. 4
Skupina 4: Obstrukcija pljučne arterije
PH zaradi obstrukcije pljučne arterije, sicer znana kot kronična trombembolična pljučna hipertenzija (CTEPH), je zaplet akutne pljučne embolije. 4,26,27 Primarna možnost zdravljenja za te bolnike je pljučna endarterektomija (PEA), da se odstrani obstrukcija. 4.28 Pred PEA lahko bolniki prejmejo antagonist endotelinskega receptorja ali zaviralec PDE-5. 29.30 Po PEA morajo bolniki za nedoločen čas začeti profilakso reokluzije s heparinom, ki mu sledi peroralna antikoagulacija (varfarin ali peroralni antikoagulant z neposrednim delovanjem), da se preprečijo nadaljnje trombembolije. 29 Približno 40 % bolnikov, vpisanih v register CTEPH, so ocenili kot neoperabilne in jim je bilo priporočeno zdravljenje z zdravili. 31
Edino zdravilo, ki ga je FDA odobrila za bolnike, za katere velja, da so neoperabilni, je zdravilo riociguat. 32 Riociguat je topen stimulator gvanilat ciklaze, ki deluje tako, da pospešuje pot dušikovega oksida. 32 Riociguat poveča dušikov oksid, s čimer zviša raven cGMP in povzroči vazodilatacijo. Riociguat je treba začeti z 1 mg peroralno trikrat na dan. 33 Odmerek se lahko začne s polovico priporočenega odmerka (0,5 mg), če obstaja tveganje za hipotenzijo. 33 Titracija po 0,5 mg se lahko izvaja v 2-tedenskih obdobjih, dokler ni dosežen največji odmerek 2,5 mg trikrat na dan. 33 Eden od pomembnih dejavnikov pri uporabi tega zdravila je opozorilo črne skrinjice za nosečnice, saj lahko povzroči toksičnost za zarodek in plod. 33
Skupina 5: Nejasni ali večfaktorski vzroki
Bolniki s PH zaradi nejasnih ali večfaktorskih vzrokov so lahko izziv za zdravljenje zaradi slabega razumevanja korelacije med PH in motnjo. Zato se priporočila za zdravljenje razlikujejo in potrebne so dodatne raziskave za odkrivanje korelacije med temi motnjami in PH, da bi podali močna priporočila za uporabo učinkovin, specifičnih za PH. Pri zdravljenju teh motenj je priporočljivo zdraviti stanje, hkrati pa razmisliti o zdravljenju PH, povezanega z njim. 4 Obstaja nekaj omembe vrednih motenj, kot so kronična mielogena levkemija, sarkoidoza, histiocitoza pljučnih Langerhansovih celic in Gaucherjeva bolezen, s posebnimi zdravljenji, ki prav tako koristijo PH. 4,34-36 Vendar pa večina podatkov, ki podpirajo uporabo teh zdravil, temelji na majhnih raziskovalnih študijah in so manj specifične narave, zato je priporočljiva previdnost pri njihovi uporabi za priporočanje terapije.
Vloga farmacevta
Optimalno oskrbo bolnikov s PH mora zagotoviti sodelujoča, interdisciplinarna klinična ekipa. Zaradi zapletenosti in zapletenosti zdravljenja PH z zdravili imajo lahko farmacevti ključno vlogo. Farmacevti lahko pred izbiro zagotovijo, da bo bolnik imel dostop do zdravila, saj je večina zdravil za PH dragih. Nekatere od odobrenih terapij z zdravili PH imajo posebne metode dajanja ali strategije odmerjanja. Farmacevti lahko razvijejo standardizirane nabore zdravil, ki zmanjšajo možnost napake pri zdravilu. Po izbiri in uvedbi zdravljenja z zdravili morajo farmacevti pregledati sočasno uporabljena zdravila glede morebitnih interakcij med zdravili. Farmacevti lahko zagotovijo načine za ublažitev ali preprečevanje interakcij. Nazadnje, farmacevti morajo biti obveščeni o vseh niansah teh zapletenih režimov. Če ostanete na tekočem, lahko farmacevte bolje opremite za izobraževanje o zdravilih za zdravstvene delavce, bolnike in negovalce.
Zaključek
PH je resna motnja pljučne vaskulature, običajno sekundarna zaradi različnih srčnih in pljučnih stanj. Diagnoza je zahtevna in zapoznela, saj imajo bolniki običajno nespecifične simptome. Monoterapija ali kombinirana terapija z zdravili, usmerjena na več poti, se lahko uporablja za izboljšanje izidov pri bolnikih s PH. Če pa se ne zdravi, lahko PH napreduje v desno HF in sčasoma smrt. PH najbolje upravlja medstrokovna ekipa, ki vključuje farmacevte, da bi izboljšali ustrezno in varno uporabo zdravil.
REFERENCE
1. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, et al. Pljučna arterijska hipertenzija: osnovne značilnosti iz registra REVEAL. Prsni koš. 2010; 137 (2): 376-387.
2. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Preživetje pri bolnikih s primarno pljučno hipertenzijo. Rezultati iz nacionalnega perspektivnega registra. Ann Intern Med . 1991;115(5):343-349.
3. George MG, Schieb L, Ayala C, et al. Nadzor pljučne hipertenzije: Združene države, 2001 do 2010. Prsni koš. 2014; 146 (2): 476-495.
4. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 Smernice ESC/ERS za diagnozo in zdravljenje pljučne hipertenzije. Eur Heart J. 2022;43(38):3618-3731.
5. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Hemodinamske definicije in posodobljena klinična klasifikacija pljučne hipertenzije. Eur Respir J . 2019;53(1):1801913.
6. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pljučni arterijski tlak med počitkom in vadbo pri zdravih osebah: sistematični pregled. Eur Respir J. 2009;34(4):888-894.
7. Simonneau G, Hoeper MM. Revidirana definicija pljučne hipertenzije: raziskovanje vpliva na zdravljenje bolnikov. Eur Heart J Suppl. 2019; 21 (Dodatek K): K4-K8.
8. Maron BA, Hess E, Maddox TM, et al. Povezava mejne pljučne hipertenzije s smrtnostjo in hospitalizacijo v veliki kohorti bolnikov: vpogled v program klinične ocene, poročanja in sledenja veteranskih zadev. Naklada . 2016; 133 (13): 1240-1248.
9. Braganza M, Shaw J, Solverson K, et al. Prospektivna ocena diagnostične natančnosti fizičnega pregleda za pljučno hipertenzijo. Prsni koš . 2019; 155 (5): 982-990.
10. Brown LM, Chen H, Halpern S, et al. Zamuda pri prepoznavanju pljučne arterijske hipertenzije: dejavniki, ugotovljeni iz registra REVEAL. Prsni koš. 2011; 140 (1): 19-26.
11. Ruopp NF, Cockrill BA. Diagnostika in zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije: pregled [objavljeni popravek je v LJUDJE. 2022;328(9):892]. LJUDJE . 2022;327(14):1379-1391.
12. Frost A, Badesch D, Gibbs JSR, et al. Diagnoza pljučne hipertenzije. Eur Respir J . 2019; 53 (1): 1801904.
13. McLaughlin VV, Gaine SP, Howard LS, et al. Cilji zdravljenja pljučne hipertenzije. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D73-D81.
14. Correale M, Ferraretti A, Monaco I, et al. Antagonisti endotelinskih receptorjev pri zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije: kje smo? Vasc Health Risk Manag. 2018; 14: 253-264.
15. Unegbu C, Noje C, Coulson JD, et al. Zdravljenje pljučne hipertenzije in sistematični pregled učinkovitosti in varnosti zaviralcev PDE-5. Pediatrija . 2017;139(3):e20161450.
16. Lang IM, Gaine SP. Nedavni napredek pri usmerjanju prostaciklinske poti pri pljučni arterijski hipertenziji [objavljeni popravek se pojavi v Eur Respir Rev . 2016 Mar;25(139):99] [objavljeni popravek se pojavi v Eur Respir Rev . 3. januar 2017;26(143):155067]. Eur Respir Rev. 2015; 24 (138): 630-641.
17. Highland KB, Crawford R, Classi P, et al. Razvoj samoporočila o funkcionalni klasifikaciji pljučne hipertenzije: različica za bolnika, prilagojena merilu funkcionalne klasifikacije Svetovne zdravstvene organizacije. Rezultati zdravja in kakovosti življenja . 2021;19(1):202.
18. Farber HW, Miller DP, Poms AD, et al. Petletni rezultati bolnikov, vpisanih v register REVEAL. Prsni koš. 2015; 148 (4): 1043-1054.
19. Weitsman T, Weisz G, Farkash R, et al. Pljučna hipertenzija z boleznijo levega srca: razširjenost, časovni premiki v etiologijah in izid. Am J Med . 2017; 130 (11): 1272-1279.
20. Clark CB, Horn EM. Pljučna hipertenzija 2. skupine: pljučna venska hipertenzija: epidemiologija in patofiziologija. Cardiol Clin. 2016; 34 (3): 401-411.
21. Al-Omary MS, Sugito S, Boyle AJ, et al. Pljučna hipertenzija zaradi bolezni levega srca: diagnoza, patofiziologija in terapija. Hipertenzija. 2020; 75 (6): 1397-1408.
22. Desai A, Desouza SA. Zdravljenje pljučne hipertenzije z boleznijo levega srca: jedrnat pregled. Vasc Health Risk Manag . 2017; 13: 415-420.
23. Vachiéry JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, et al. Pljučna hipertenzija zaradi bolezni levega srca. Eur Respir J. 2019;53(1):1801897.
24. Spikes LA, Bajwa AA, Burger CD, et al. BREEZE: Odprta klinična študija za oceno varnosti in prenašanja praška za inhaliranje treprostinila v obliki Tyvaso DPI™ pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo. Pulm Circ . 2022;12(2):e12063.
25. Nathan SD, Tapson VF, Elwing J, et al. Učinkovitost inhaliranega treprostinila pri večkratnem napredovanju bolezni pri bolnikih s pljučno hipertenzijo zaradi parenhimske pljučne bolezni v preskušanju INCREASE. Am J Respir Crit Care Med. 2022; 205 (2): 198-207.
26. Delcroix M, Torbicki A, Gopalan D, et al. Izjava ERS o kronični trombembolični pljučni hipertenziji. Eur Respir J . 2021;57(6):2002828.
27. Kim NH, Delcroix M, Jais X, et al. Kronična trombembolična pljučna hipertenzija. Eur Respir J. 2019;53(1):1801915.
|28. Keogh AM, Mayer E, Benza RL, et al. Interventni in kirurški načini zdravljenja pljučne hipertenzije. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S67-S77.
29. Mayer E. Kirurško in pooperativno zdravljenje kronične trombembolične pljučne hipertenzije. Eur Respir Rev. 2010;19(115):64-67.|
30. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, et al. Izboljšani rezultati pri medicinsko in kirurško zdravljeni kronični trombembolični pljučni hipertenziji. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177 (10): 1122-1127.
31. Logue R, Safdar Z. Zdravljenje kronične trombembolične pljučne hipertenzije. Metodist Debakey Cardiovasc J. 2021;17(2):e29-e33.
32. Khaybullina D, Patel A, Zerilli T. Riociguat (adempas): novo sredstvo za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije in kronične trombembolične pljučne hipertenzije. P T. 2014;39(11):749-758.
33. Adempas (riociguat) [navodilo za uporabo]. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.; 2017.
|34. Adir Y, Humbert M. Pljučna hipertenzija pri bolnikih s kroničnimi mieloproliferativnimi motnjami. Eur Respir J . 2010;35(6):1396-1406.
35. Baughman RP, Shlobin OA, Gupta R, et al. Riociguat za pljučno hipertenzijo, povezano s sarkoidozo: rezultati 1-letnega dvojno slepega, s placebom kontroliranega preskušanja. Prsni koš. 2022; 161 (2): 448-457.
36. Le Pavec J, Lorillon G, Jaïs X, et al. Pljučna hipertenzija, povezana s histiocitozo pljučnih Langerhansovih celic: klinične značilnosti in vpliv terapij pljučne arterijske hipertenzije. Prsni koš. 2012; 142 (5): 1150-1157.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
