Vodenje zdravljenja osteoartritisa
US Pharm . 2023;48(3):17-21.
POVZETEK: Osteoartritis (OA) je progresivna bolezen, pri kateri pride do uničenja hrustanca, kar povzroči boleče in otekle sklepe. Je najpogostejša oblika artritisa, ki prizadene milijone Američanov. American College of Rheumatology (ACR) je v sodelovanju s Fundacijo za artritis leta 2019 posodobil smernice ACR 2012 za zdravljenje osteoartritisa rok, kolkov in kolen. Na podlagi razpoložljivih dokazov je skupina soglasja posodobila priporočila za peroralna nesteroidna protivnetna zdravila zdravil (NSAID), topikalnih NSAID, duloksetina, opioidov, glukozamina in hondroitina. Pri razumevanju novih smernic zdravljenja lahko farmacevti bolnikom pomagajo pri iskanju individualiziranih, varnih in učinkovitih možnosti zdravljenja.
Artritis je vodilni vzrok invalidnosti, saj prizadene skoraj 23,7 % odraslih, ki živijo v Združenih državah.¹ Osteoartritis (OA), najpogostejša oblika artritisa, prizadene približno 32,5 milijona odraslih v ZDA. Dejavniki tveganja za razvoj osteoartritisa vključujejo starost (nad 50 let), debelost, poškodbe sklepov (poškodbe kosti, hrustanca in vezi), prekomerno obremenitev sklepov in spol (ženski). 2
Za OA je značilno progresivno uničenje hrustanca, predvsem v roki, kolku in kolenu. Nove raziskave, ki so v preteklosti veljale za nevnetno bolezen, kažejo, da sinovitis in vnetje sklepov najdemo pri pomembnem deležu bolnikov z osteoartritisom.³ Bolniki z osteoartritisom imajo običajno boleče, toge in otekle sklepe, ki jih spremlja zmanjšan obseg gibanja. Globoka, boleča bolečina se običajno pojavi med gibanjem, medtem ko se okorelost in zmanjšan obseg gibanja izboljšata z gibanjem. Pri osteoartritisu kolena in kolka otečeni sklepi in šibke mišice okoli prizadetega sklepa prispevajo k nestabilnosti, kar vpliva na splošno ravnotežje in poveča tveganje padca.² Diagnoza temelji na simptomih v povezavi z rentgenskimi slikanji, MRI in krvnimi preiskavami (za izključitev revmatoidni artritis).²
Priporočila smernic ACR/AF 2019
American College of Rheumatology (ACR) je v sodelovanju z Arthritis Foundation (AF) leta 2019 posodobil smernice ACR iz leta 2012 za zdravljenje osteoartritisa roke, kolka in kolena. 4.5 Ta smernica je namenjena pomoči kliničnim zdravnikom in bolnikom pri razvoju celovitega načrta zdravljenja, ki ne temelji le na razpoložljivih dokazih, ampak tudi na bolnikovih sočasnih boleznih, preferencah in vrednotah. Trenutno ni odobrenih zdravil za preprečevanje ali spreminjanje napredovanja OA. Farmakološko in nefarmakološko zdravljenje se osredotoča na obvladovanje bolečine ter ohranjanje ali izboljšanje kakovosti življenja in gibljivosti sklepov. Simptome pogosto obvladujemo z analgetiki brez recepta ali na recept ali protivnetnimi zdravili, poleg nefarmakoloških zdravljenj, kot so vadba, fizikalna terapija in hujšanje.
TABELA 1 ponuja pregled izbranih farmakoloških priporočil soglasne komisije za smernice ACR/AF 2019. Odbor močno priporoča lokalna in peroralna nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) za OA kolena in močno priporoča peroralne NSAID za OA rok, kolkov in kolen, ki so bila prej pogojna priporočila v smernici ACR iz leta 2012. 4.5 Peroralni acetaminofen, duloksetin, tramadol in lokalni kapsaicin so alternativna zdravila, ki se pogojno priporočajo bolnikom, ki ne morejo uporabljati NSAID. Poleg tega skupina močno odsvetuje uporabo glukozamina in hondroitina pri osteoartritisu kolena in kolka. 4 Intraartikularne injekcije kortikosteroidov so močno priporočljive za bolnike z OA kolena ali kolka, pri katerih peroralno ali lokalno zdravljenje ni bilo uspešno. 6
Nefarmakološke terapije
Vadba (npr. hoja, vodna aerobika, trening moči), hujšanje, samoučinkovitost in programi samoupravljanja veljajo za koristne pri vseh oblikah OA. Bolnike spodbujamo, naj sodelujejo pri vajah, ki se jim zdijo prijetne, kot je tai chi, za katerega je bilo ugotovljeno, da je še posebej koristen pri osteoartritisu kolena in kolka. 4 Izguba teže prav tako pomaga zmanjšati obremenitev kolenskih in kolčnih sklepov, kar lahko upočasni napredovanje bolezni. 4.7 Podporni pripomočki, kot so palica, opornica za koleno ali ročna ortoza, so lahko koristni tudi za nekatere bolnike za zmanjšanje simptomov, izboljšanje delovanja sklepov in izboljšanje kakovosti življenja. 4,8,9 Programi za samoučinkovitost in samoupravljanje so koristni pri izobraževanju pacientov o osteoartritisu, uporabi zdravil in stranskih učinkih ter pristopih in ciljih glede vadbe in izgube teže. 4
NSAID
Smernice ACR 2019 močno priporočajo lokalna in peroralna nesteroidna protivnetna zdravila za zdravljenje osteoartritisa. Nesteroidna protivnetna zdravila delujejo tako, da zavirajo encime ciklooksigenaze, zmanjšajo nastajanje prostaglandinov in prostaciklinov, kar povzroči protivnetne, antipiretične in analgetične učinke. Nedavne metaanalize so pokazale, da peroralni nesteroidni antirevmatiki zagotavljajo boljše lajšanje bolečin v primerjavi z acetaminofenom, pri čemer so rezultati najbolj izraziti pri bolnikih z zmerno do hudo bolečino. 10.11 Primerjalna preskušanja so pokazala podobno učinkovitost med peroralnimi in lokalnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili za osteoartritis kolena in roke. 12-14 Čeprav so lokalna nesteroidna protivnetna zdravila učinkovita pri OA rok, pogosta uporaba rok (npr. umivanje rok, tipkanje) omejuje njihovo uporabo. Trenutno ni priporočil za uporabo lokalnih nesteroidnih protivnetnih zdravil za OA kolka zaradi dvomljive penetracije v sklep in nezadostnih podatkov. 4 Pomembna prednost lokalnih nesteroidnih protivnetnih zdravil je lokalizirano lajšanje bolečin z minimalno sistemsko absorpcijo, kar ima za posledico zmanjšano tveganje za sistemske stranske učinke. 12-14 Zaradi primerljive učinkovitosti in boljšega prenašanja se topikalna nesteroidna protivnetna zdravila priporočajo kot zdravljenje prve izbire v primerjavi s peroralnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili za OA kolena. 4
Peroralni NSAID so na voljo brez recepta (npr. ibuprofen, naproksen) in na recept (npr. ibuprofen, naproksen, diklofenak, meloksikam, celekoksib). Trenutno je diklofenak edino komercialno dostopno lokalno nesteroidno protivnetno zdravilo. Diklofenak se uporablja lokalno dva- do štirikrat na dan in je na voljo brez recepta kot 1-odstotna formulacija gela ter na recept kot krema (2,5-odstotna) in raztopina (1,5-odstotna, 2-odstotna). Pri uporabi formulacije gela je treba bolnikom svetovati, naj uporabljajo kartico z odmerki. Pomembno je vedeti, da lokalna nesteroidna protivnetna zdravila ne bodo zagotovila takojšnjega lajšanja bolečin; ti izdelki trajajo najmanj 1 do 2 tedna, da začnejo delovati. 12.14
Medtem ko so se peroralni NSAID izkazali za učinkovite pri zdravljenju osteoartritisa, jih spremljajo pomembni stranski učinki in kontraindikacije, kar omejuje njihovo uporabo pri določenih populacijah bolnikov. Resni neželeni učinki vključujejo povečano tveganje za večje kardiovaskularne (KV) dogodke (npr. miokardni infarkt, možgansko kap), zmanjšano delovanje ledvic, krvavitev iz prebavil (GI) in zastajanje tekočine. Pri priporočanju peroralnih nesteroidnih protivnetnih zdravil starejšim bolnikom in tistim z anamnezo pomembnega zmanjšanega delovanja ledvic, okvarjenega delovanja jeter, kardiovaskularnih stanj (npr. hipertenzija, možganska kap, srčno popuščanje itd.) ali razjed na prebavilih ali tistih, ki jemljejo zdravilo, je potrebna velika previdnost. antikoagulantna ali antitrombocitna zdravila. 15-17 Bolnike z osteoartritisom pri visokem kardiovaskularnem ali gastrointestinalnem tveganju je mogoče zdraviti s peroralnim nesteroidnim protivnetnim zdravilom po natančni izbiri specifičnega zdravila in skrbnem spremljanju. petnajst Za bolnike z visokim tveganjem za srčno-žilno in prebavno-procesno aktivnost je morda najbolje, da se izognejo peroralnim NSAID. petnajst Pomembno je opozoriti, da je treba peroralne NSAID uporabljati v najnižjem učinkovitem odmerku v najkrajšem možnem času, da se omejijo neželeni učinki. V nasprotju s tem imajo lokalna nesteroidna protivnetna zdravila, kadar se uporabljajo v priporočenih odmerkih, minimalne sistemske stranske učinke in veljajo za varne za večino bolnikov. Ponudniki morajo pri določanju primernosti peroralnih nesteroidnih protivnetnih zdravil upoštevati bolnikovo preteklo zdravstveno anamnezo, trenutna zdravila in sočasne bolezni.
Acetaminophen
Acetaminophen je dolgo veljal za zdravilo izbire za nevnetno OA kolka in kolena in se še naprej pogojno priporoča v ACR/AF 2019 za bolnike, ki ne morejo jemati NSAID. 4.5 Čeprav se domneva, da acetaminofen koristi simptomom OA s svojimi analgetičnimi in šibkimi protivnetnimi učinki, so metaanalize ugotovile nizko do minimalno stopnjo učinkovitosti pri bolečinah in funkcionalnem statusu. 11.18 Sistematični pregled Leopoldina in drugih, ki je primerjal učinke paracetamola v primerjavi s placebom za osteoartritis kolena in kolka, je pokazal, da obstaja visoka stopnja dokazov, da paracetamol povzroča minimalno lajšanje bolečin. 18 Acetaminophen je na voljo brez recepta v jakostih 325 mg, 500 mg in 650 mg, z največjim dnevnim odmerkom 3 do 4 g. 4.17 Čeprav se na splošno dobro prenaša in je varen, če se uporablja v priporočenih odmerkih, se morajo bolniki z akutno ali kronično boleznijo jeter izogibati acetaminophenu.
duloksetin
Duloksetin je pogojno priporočljiv za OA roke, kolena in kolka in ga je mogoče obravnavati kot alternativo zdravljenju z NSAID. 4 Duloksetin primarno zavira ponovni privzem serotonina in norepinefrina, medtem ko šibko zavira ponovni privzem dopamina, kar zmanjša signale periferne bolečine in tako zagotovi lajšanje bolečine. 17.19 Dokazano je, da ima duloksetin statistično pomembno korist pri delovanju in bolečini pri bolnikih z OA kolena, ki je primerljiva z bolniki, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila na recept. dvajset Zdravljenje z duloksetinom je treba prvi teden začeti s 30 mg enkrat na dan, nato pa povečati na največji odmerek 60 mg enkrat na dan. 17 Pogosti neželeni učinki vključujejo glavobol, zaprtje in suha usta. 17
Tramadol in drugi opioidi
Tramadol je pogojno priporočljiv pri bolnikih z osteoartritisom, ki ne morejo jemati peroralnih nesteroidnih protivnetnih zdravil ali še naprej doživljajo simptome med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Medtem ko so analgetični učinki tramadola pokazali blago zmanjšanje simptomov artritisa v primerjavi s placebom, jih pogosto spremljajo številni nevzdržni stranski učinki, kot so zaprtje, omotica in glavoboli. 17.21 Netramadolski opioidi niso priporočljivi zaradi povečanega tveganja neželenih učinkov in možnosti zlorabe, vendar jih je mogoče razmisliti, če tramadol ne zadostuje za lajšanje bolečin. 4 Odmerjanje tramadola za kronične bolečine je 25 do 50 mg vsakih 6 ur, če je potrebno, do največ 400 mg na dan. 17 Pri svetovanju morajo farmacevti bolnike poučiti o pomembnih stranskih učinkih in možnostih zlorabe, povezanih s tramadolom in netramadolnimi opioidi.
kapsaicin
Lokalni kapsaicin je pogojno priporočljiv za OA kolena in ga je treba obravnavati kot alternativo lokalnim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, preden poskusite s peroralnimi terapijami. 14 Kapsaicin, derivat čilija, naj bi zagotavljal analgetične učinke s stimulacijo prehodnega receptorskega potencialnega receptorja vanilloida 1 (TRPV1), kar na začetku povzroči pekoč občutek, ki mu sledi lajšanje bolečine. 17 V primerjavi s placebom je bilo ugotovljeno, da je kapsaicin boljši glede lajšanja bolečin pri OA kolen in rok. 22 Podobno kot lokalna nesteroidna protivnetna zdravila se kapsaicin uporablja lokalno tri- do štirikrat na dan in lahko traja dva ali več tednov, da doseže največjo učinkovitost. 17 Prevladujoč stranski učinek je pekoč občutek ob nanosu in draženje kože, kar lahko privede do prekinitve uporabe. Rutinsko se ne priporoča za OA rok zaradi možne škode, ki jo lahko povzroči izdelek, če pride v stik z bolnikovimi očmi ali usti.
Glukozamin in hondroitin
Čeprav sta se glukozamin in hondroitin že vrsto let uporabljala kot naravno zdravilo za zdravljenje simptomov osteoartritisa, raziskave kažejo na minimalno ali nič koristi. 22.23 Smernice ACR/AF iz leta 2019 močno priporočajo uporabo hondroitina in glukozamina pri OA kolka in kolena, medtem ko se hondroitin pogojno priporoča pri OA rok. 4 Ti dodatki spodbujajo proizvodnjo in preprečujejo razgradnjo hrustanca. 25 Meta-analiza, ki so jo izvedli Wandel et al, je pokazala, da nobeden od teh izdelkov sam ali v kombinaciji ne povzroči izboljšanja bolečine v primerjavi s placebom. 23 V zvezi z osteoartritisom rok je študija Gabaya in drugih pokazala, da hondroitin v odmerku 800 mg v primerjavi s placebom bistveno zmanjša bolečino z uporabo vizualne analogne lestvice in izboljša trajanje jutranje okorelosti in funkcionalnost; vendar nobena dodatna študija ni ponovila teh rezultatov. 24 Opaziti je mogoče, da obstajajo velike razlike, ko gre za uporabljeno formulacijo in koncentracijo, kar lahko prispeva k nasprotujoči si učinkovitosti, ki jo najdemo v literaturi za te izdelke. Obe učinkovini se dobro prenašata, vendar pogosti neželeni učinki vključujejo bolečine v trebuhu in druge dogodke, povezane z GI. 25
Intraartikularne injekcije
Intraartikularne injekcije, zlasti glukokortikoidov in hialuronske kisline, so zaradi invazivne narave in neželenih učinkov, povezanih s terapijo, na splošno rezervirane kot zadnja linija terapije. 4 Študija iz zgodnjega 2000-ih je pokazala, da so intraartikularne injekcije glukokortikoidov dolgoročno učinkovite in varne v primerjavi s placebom za zdravljenje simptomatske osteoartritisa kolena. 26 Nasprotno pa je novejša študija pokazala zmanjšanje sklepnega hrustanca, potencialno poslabšanje bolečine in napredovanje osteoartritisa ob dolgotrajni uporabi. 27 Zaradi omejenih in nasprotujočih si dokazov, ki podpirajo njihovo uporabo za zdravljenje osteoartritisa, se intraartikularne injekcije hialuronske kisline pogojno priporočajo proti osteoartritisu roke in kolena ter priporočajo proti osteoartritisu kolka. 4.28
Vloga farmacevta
Ko bolnikom pomagamo pri obvladovanju OA, je pomembno individualizirati priporočila glede na napredovanje bolezni, sočasne bolezni, preference in vrednote. Nefarmakološke terapije se spodbujajo v povezavi s farmakološkimi terapijami. Medtem ko so kapsaicin in lokalna nesteroidna protivnetna zdravila lahko koristna na začetku zdravljenja bolezni, sta pogostost uporabe in možnost draženja kože lahko omejena. Acetaminophen se dobro prenaša, z malo stranskimi učinki; vendar je minimalno učinkovit za lajšanje bolečin. Peroralna nesteroidna protivnetna zdravila so učinkovita možnost, vendar je zaradi znatnega bremena neželenih učinkov dolgotrajna uporaba lahko omejena. Za farmacevte je pomembno, da zberejo temeljito in natančno zdravstveno anamnezo in anamnezo zdravil, ko bolnikom pomagajo pri izbiri zdravil brez recepta, da določijo najustreznejše zdravljenje.
Zaključek
OA, najpogostejša oblika artritisa, je progresivna bolezen sklepov, ki prizadene predvsem roke, kolke in kolena. Nedavne raziskave kažejo, da sinovitis in vnetje sklepov spremljata uničenje sklepnega hrustanca, kar povzroči OA. Te nove informacije o patofiziologiji osteoartritisa lahko poleg večje učinkovitosti dodatno potrjujejo, zakaj so peroralni NSAID priporočljivi namesto acetaminofena pri bolnikih brez kontraindikacij za zdravljenje. Posodobljene smernice iz leta 2019 ne priporočajo postopnega pristopa zdravljenja. Namesto tega priporoča pristop, osredotočen na pacienta, ki upošteva pacientove želje, vrednote in sočasne bolezni.
REFERENCE
1. Theis K, Murphy L, Guglielmo D, et al. Razširjenost artritisa in omejitev dejavnosti, ki jo je mogoče pripisati artritisu – Združene države, 2016–2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2021; 70 (40): 1401-1407.
2. Fundacija za artritis. Osteoartritis. www.arthritis.org/diseases/osteoarthritis. Accessed December 10, 2022.
3. Sokolove J, Lepus CM. Vloga vnetja v patogenezi osteoartritisa: najnovejša dognanja in interpretacije. The Adv Musculoskelet Dis . 2013;5(2):77-94.
4. Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Smernice za zdravljenje osteoartritisa roke, kolka in kolena [objavljeni popravek se pojavi v Revmatološki artritis. 2021;73(5):764]. Revmatološki artritis . 2020; 72 (2): 220-233.
5. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et al. Priporočila American College of Rheumatology 2012 za uporabo nefarmakoloških in farmakoloških terapij pri osteoartritisu roke, kolka in kolena. Arthritis Care Res (Hoboken).2012;64(4):465-474.
6. CDC. Osteoartritis (OA). 27. julij 2020. www.cdc.gov/arthritis/basics/osteoarthritis.htm. Accessed December 10, 2022.
7. Vincent HK, Heywood K, Connelly J, Hurley RW. Debelost in hujšanje pri zdravljenju in preprečevanju osteoartritisa. PM R . 2012; 4 (5 dop.): S59-S67.
8. Jones A, Silva PG, Silva AC, et al. Vrednotenje takojšnjega vpliva uporabe palice na porabo energije med hojo pri bolnikih z osteoartritisom kolena. Drža hoje . 2012;35(3):435-439.
9. Raja K, Dewan N. Učinkovitost kolenskih opornikov in ortoz za stopala pri konzervativnem zdravljenju osteoartritisa kolena. Am J Phys Med Rehabil . 2011;90(3):247-262.
10. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, et al. Acetaminophen za osteoartritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;2006(1):CD004257.
11. Da Costa BR, Reichenbach S, Keller N, et al. Učinkovitost nesteroidnih protivnetnih zdravil za zdravljenje bolečine pri osteoartritisu kolena in kolka: mrežna meta-analiza. Lanceta . 2017;390:e21-e33.
12. Derry S, Conaghan P, Da Silva JAP, et al. Lokalna nesteroidna protivnetna zdravila za kronične mišično-skeletne bolečine pri odraslih. Cochrane Database Syst Rev . 2016;4(4):CD007400.
13. Simon LS, Grierson LM, Naseer Z, et al. Učinkovitost in varnost lokalnega diklofenaka, ki vsebuje dimetil sulfoksid (DMSO), v primerjavi z lokalnim placebom, nosilcem DMSO in peroralnim diklofenakom za osteoartritis kolena. bolečina . 2009; 143 (3): 238-245.
14. Rannou F, Pelletier JP, Martel-Pelletier J. Učinkovitost in varnost lokalnih nesteroidnih protivnetnih zdravil pri zdravljenju osteoartritisa: dokazi iz poskusov in raziskav v resničnem življenju. Semin Artritis Rheum . 2016;45(4 dop.):S18-S21.
15. Bello AE, Holt RJ. Kardiovaskularno tveganje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili: klinične posledice. Zdravilo Saf . 2014; 37 (11): 897-902.
16. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al; Sodelovanje Coxiba in tradicionalnih NSAID Trialists (CNT). Vaskularni in zgornji gastrointestinalni učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil: meta-analize podatkov posameznih udeležencev iz randomiziranih preskušanj. Lanceta . 2013; 382: 769-779.
17. Lexi-droge. Tramadol. Posodobljeno 27. julija 2015. Hudson, OH: Lexicomp, 2015. http://online.lexi.com/. Accessed December 3, 2022.
18. Leopoldino AO, Machado GC, Ferreira PH, et al. Acetaminophen v primerjavi s placebom za osteoartritis kolena in kolka. Cochrane Database Syst Rev . 2019;2(2):CD013273.
19. Chen B, Duan J, Wen S, et al. Posodobljen sistematični pregled in meta-analiza duloksetina za osteoartritis kolena. bolečina . 2021;37(11):852-862.
20. Osani MC, Bannuru RR. Učinkovitost in varnost duloksetina pri osteoartritisu: sistematični pregled in metaanaliza. Korejski J Intern Med . 2019;34(5):966-973.
21. Toupin April K, Bisaillon J, Welch V, et al. Tramadol za osteoartritis. Cochrane Database Syst Rev . 2019;5(5):CD005522.
22. Persson MSM, Stocks J, Walsh DA, et al. Relativna učinkovitost lokalnih nesteroidnih protivnetnih zdravil in kapsaicina pri osteoartritisu: mrežna meta-analiza randomiziranih kontroliranih preskušanj. Osteoartritis hrustanca . 2018; 26 (12): 1575-1582.
23. Wandel S, Juni P, Tendal B, et al. Učinki glukozamina, hondroitina ali placeba pri bolnikih z osteoartritisom kolka ali kolena: mrežna meta-analiza. BMJ . 2010;341:c4675.
24. Gabay C, Medinger-Sadowski C, Gascon D, et al. Simptomatski učinki hondroitin 4 in hondroitin 6 sulfata na osteoartritis roke: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje v enem samem centru. Artritis Rheum . 2011;63(11):3383-3391.
25. Naravna zdravila. Somerville, MA: Center za terapevtske raziskave. https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com. Accessed December 13, 2022.
26. Raynauld JP, Buckland-Wright C, Ward R, et al. Varnost in učinkovitost dolgotrajnih intraartikularnih injekcij steroidov pri osteoartritisu kolena. Artritis Rheum . 2003;48(2):370-377.
27. McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al. Učinek intraartikularnega triamcinolona v primerjavi s fiziološko raztopino na volumen kolenskega hrustanca in bolečino pri bolnikih z osteoartritisom kolena. LJUDJE . 2017; 317 (19): 1967-1975.
28. Ayhan E, Kesmezacar H, Akgun I. Intraartikularne injekcije (kortikosteroid, hialuronska kislina, plazma, bogata s trombociti) za osteoartritis kolena. Svet J Orthop . 2014; 5 (3): 351-361.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
