Trenutni in nastajajoči načini zdravljenja velikoceličnega limfoma B
US Pharm. 2024;49(3):34-37.
IZVLEČEK: Trenutno je difuzni velikocelični limfom B (DLBCL) najpogostejša limfoidna malignost v zahodnih državah. Začetna stopnja odziva na terapijo prve izbire je približno 60 %, razvoj zdravil in raziskave pa ciljajo na 30- do 40-odstotno stopnjo recidivov, 10-odstotno stopnjo neodzivnosti in režime za oslabele in starejše bolnike. V zadnjih nekaj letih so bili odobreni novi razredi zdravil za zdravljenje DLBCL. Leta 2023 je FDA odobrila prva bispecifična sredstva za vključevanje T-celic, epcoritamab-bysp in glofitamab-gxbm. Ti dve zdravili predstavljata novi možnosti tretje izbire za bolnike z relapsom ali neodzivnim DLBCL. Farmacevti so sestavni del onkološkega upravljanja, saj lahko pomagajo pri izbiri režima, spremljanju, izobraževanju bolnikov in identifikaciji kliničnih preskušanj.
Limfom je splošni izraz za maligne bolezni, ki vključujejo limfocite in limfni sistem, vključno z bezgavkami, vranico, timusom in kostnim mozgom. 1 Peta izdaja klasifikacije hematolimfoidnih tumorjev Svetovne zdravstvene organizacije hierarhično kategorizira limfoidne tumorje z začetno stratifikacijo glede na tip celice (celica B, celica T ali celica naravne ubijalke). 2 Limfomi so pogosteje kategorizirani kot ne-Hodgkinov ali Hodgkinov limfom. 1 Veliki B-celični limfomi (LBCL) so razred zrelih B-celičnih neoplazem, ki obsega 18 različnih podskupin ( TABELA 1 ); najpogostejša oblika je difuzni velikocelični B-celični limfom, ki ni drugače opredeljen (DLBCL-NOS), ki je v središču tega članka. 2 DLBCL predstavlja približno 30 % vseh diagnoz ne-Hodgkinovega limfoma v zahodnih državah in je najpogostejša limfoidna malignost. 3 V Združenih državah Amerike je ne-Hodgkinov limfom osma najpogostejša diagnosticirana vrsta raka. 4 Trenutna stopnja novih primerov DLBCL je 5,5 na 100.000 moških in žensk, s stopnjo smrtnosti 1,7 na 100.000 posameznikov. 5
Na podlagi podatkov National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology in End Results Program za ZDA od leta 2016 do 2020 je bil DLBCL pogostejši pri moških kot pri ženskah (6,6 na 100.000 primerov v primerjavi s 4,5 na 100.000). 5 Hispanoameriški posamezniki so imeli višjo incidenco od povprečja, in sicer 7,2 na 100.000 primerov za moške in 5,4 na 100.000 za ženske. Višja starost je povezana z DLBCL, saj je mediana starost ob diagnozi 66 let. Čeprav je večina primerov DLBCL primarnih (de novo) narave in nimajo znanega vzroka, jih je majhno število mogoče pripisati napredovanju ali transformaciji manj agresivnih limfomov. 3 Študije so pokazale povečano tveganje za primarno bolezen pri bolnikih z družinsko anamnezo in genetsko občutljivostjo; virusi, kot so Epstein-Barr, HIV ali hepatitis C; presaditev trdnih organov; avtoimunske motnje, ki aktivirajo celice B; imunska pomanjkljivost; povečan BMI v mladosti; poklicna izpostavljenost (pesticidi in gnojila); in ionizirajoče sevanje. 3,6,7
Diagnoza
Večina primerov DLBCL je brez sistemskih simptomov, bolniki pa imajo nebolečo, naraščajočo adenopatijo na enem ali ekstranodalnem mestu. 1.3 Ekstranodalna mesta lahko vključujejo ledvice, nadledvično žlezo, možgane, druga mehka tkiva in kosti. 8 Sistemski simptomi ali simptomi B so posledica sproščanja citokinov in lahko vključujejo zvišano telesno temperaturo, nepojasnjeno izgubo telesne teže za >10 % telesne teže v 6 mesecih in nočno potenje. 1 Prisotnost simptomov B je povezana z napredovalo boleznijo. 6 Če se pri fizičnem pregledu in/ali radiografskem slikanju odkrijejo povečane bezgavke sumljivega videza, je treba opraviti ekscizijsko biopsijo.
Morfologijo DLBCL zaznamuje velika, transformirana celica B z jedrnim premerom, ki je več kot dvakrat večji od normalnega limfocita. Imunohistokemija, pretočna citometrija, fluorescenčna in situ hibridizacija (FISH) in molekularno testiranje se prav tako izvajajo za natančno diagnozo limfoma, določitev prognoze in usmerjanje izbire zdravljenja. 6 Imunohistokemija identificira ekspresijo pan-B celičnih antigenov (cluster diferenciacije [CD] 19, CD20, CD22, CD79a in CD45) ter površinskega imunoglobulina +/− in citoplazemskega imunoglobulina −/+. 3 Dodatni markerji so lahko prisotni glede na razlike v plazmacelični diferenciaciji in morfologiji. Profiliranje genske ekspresije lahko razmeji dva različna molekularna podtipa DLBCL, B-celicam podoben podtip zarodnega centra in aktivirani B-celicam podoben podtip; vendar se 10 % do 15 % primerov DLBCL šteje za nerazvrstljive. 6 FISH se lahko uporablja za določanje ponavljajočih se genetskih preureditev, kot je npr MOJ C , BCL2 , oz BCL6 preureditve. Trenutno terapije ne vodijo podtipi ali genetske preureditve, vendar obstajajo dokazi o korelaciji med razlikami v rezultatih in odzivom na zdravljenje.
Uprizoritev in prognostični dejavniki
Preden je bila na voljo fluorodeoksiglukozna pozitronska emisijska tomografija s CT (PET-CT), je določanje stopenj DLBCL temeljilo izključno na sistemu določanja stopenj Ann Arbor. 1,3,6 Sistem Ann Arbor upošteva število prizadetih mest, pojav simptomov B in prisotnost ekstranodalne bolezni. Klasifikacija Lugano vključuje rezultate PET-CT za določitev stopnje bolezni ( TABELA 2 ). Kliniki uporabljajo mednarodni prognostični indeks (IPI) za določanje prognoze, oceno primernosti bolnikov za klinična preskušanja in usmerjanje režimov zdravljenja. 3 IPI kategorizira tveganje kot nizko, nizko-vmesno, visoko-vmesno ali visoko glede na starost, stopnjo bolezni, raven laktat dehidrogenaze, rezultat uspešnosti skupine Eastern Cooperative Oncology Group in ekstranodalno bolezen.
Zdravljenje
Rituksimab, odobren leta 1997, je bil prvi v nizu novih kemoterapevtskih učinkovin za limfom, ki so spremenili krajino zdravljenja DLBCL. 9.10 Standardna oskrba DLBCL ima stopnjo ponovitve približno 30 % do 40 % in stopnjo neodzivnosti 10 %. enajst Če se DLBCL na tej stopnji ne zdravi, je napoved slaba, pričakovana življenjska doba pa le približno 3 do 4 mesece. Iz tega razloga je bil poudarek novih zdravil za zdravljenje DLBCL na bolnikih z recidivom ali neodzivno boleznijo.
Terapija prve izbire: Glede na približno 60-odstotno stopnjo uspešnosti je RCHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon) glavni steber terapije od začetka kliničnih preskušanj v začetku do sredine devetdesetih let. 9 Trenutne smernice Nacionalne celovite mreže za raka navajajo režim RCHOP kot edino možnost kemoterapije prve izbire za bolnike s stadijem I ali II bolezni, z dolžino cikla in vključitvijo radioterapije na podlagi prisotnosti obsežne bolezni. 12 Pri bolnikih s stopnjo bolezni IIE, III ali IV je še vedno prednost RCHOP, prav tako Pola-R-CHP (polatuzumab vedotin-piiq, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, prednizon); EPOCH s prilagojenim odmerkom (etopozid, prednizon, vinkristin, ciklofosfamid, doksorubicin) + rituksimab naj bi se uporabljal samo po priporočilih. Čeprav RCHOP ni priporočljiv pri bolnikih, ki imajo slabo delovanje levega prekata, so zelo šibki ali starejši od 80 let s sočasnimi boleznimi, ostajajo alternativni režimi podobni in vedno so vključeni rituksimab, ciklofosfamid in prednizon.
Uporaba polatuksumaba vedotin-piiq (Polivy) v povezavi z izdelkom rituksimab, ciklofosfamidom, doksorubicinom in prednizonom kot alternativnega zdravljenja prve izbire je aprila 2023 prejela odobritev FDA na podlagi preskušanja POLARIX. 13 Polatuxumab vedotin-piiq je leta 2019 sprva odobrila FDA v povezavi z bendamustinom in izdelkom rituksimab za uporabo pri bolnikih z relapsom ali neodzivnim DLBCL-NOS po vsaj dveh predhodnih terapijah. 14 To sredstvo je protitelo, usmerjeno proti CD79b, in konjugat zaviralca mikrotubulov, ki deluje na celice B tako, da zavira celično delitev in inducira apoptozo.
Terapija druge izbire: Terapija druge izbire se uporablja pri bolnikih, pri katerih se je po terapiji prve izbire bolezen ponovila ali je bolezen odporna na zdravljenje. 12 Potem ko je bolnik, ki je začel zdravljenje prve izbire, prejel tri cikle, se izvede vmesna ponovna določitev PET-CT. Odziv je stratificiran na podlagi kriterijev klasifikacije Lugano, s tremi možnimi izidi: popoln odziv (CR), delni odziv ali progresivna bolezen. Pri bolnikih, ki se odzovejo, se lahko potek terapije zaključi po načrtu, podaljša ali prilagodi odmerek. Po doseženem CR in zaključku zdravljenja bolniki preidejo na spremljanje, pri katerem se spremljajo z laboratorijskimi preiskavami vsake 3 do 6 mesecev 5 let in nato enkrat letno, prvi 2 leti pa tudi dvakrat letno ali letno s računalniško tomografijo. Bolezen, ki se ponovi po CR, se šteje za ponovitev; kadar bolnik ne doseže CR ali bolezen napreduje, velja, da je neodzivna.
Terapevtske možnosti se razlikujejo glede na čas ponovitve (znotraj ali po 12 mesecih) in glede na to, kdaj je bila bolezen neodzivna na zdravljenje. 12 Pri nekaterih bolnikih lahko zdravljenje druge izbire vključuje presaditev matičnih celic, sodelovanje v kliničnem preskušanju, paliativno obsevanje ali podporno oskrbo. Število terapij druge izbire je veliko, pri čemer je terapija T-celic anti-CD19 himernega antigenskega receptorja (CAR) nova možnost za zdravljenje LBCL. Dve učinkovini iz tega razreda, axicabtagene ciloleucel (Yescarta) in lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), se lahko uporabljata za zdravljenje druge in tretje linije. Sredstva T-celic proti CD19 CAR so zasnovana tako, da izkoristijo naravno imunsko funkcijo telesa za induciranje citotoksičnega ubijanja celic B. petnajst Za pripravo sredstva T-celic proti CD19 CAR se poberejo bolnikove celice T; gensko spremenjen za izražanje CAR proti CD19; in nato replicirano in razširjeno, oprano in dano v suspenzijo za ponovno infuzijo. Po dajanju vezava CAR na obolele in normalne celice B inducira aktivacijo in proliferacijo celic T CAR, sproščanje vnetnih citokinov in citotoksično ubijanje ciljnih celic. Programi za oceno tveganja in strategijo zmanjševanja (REMS) so potrebni za te povzročitelje zaradi visokega tveganja sindroma sproščanja citokinov in nevroloških dogodkov, ki so potencialno smrtno nevarni in se lahko začnejo z zakasnitvijo. 16 Po zdravljenju s T-celicami CAR so se pojavile sekundarne malignosti T-celic; FDA preiskuje to tveganje, ponudniki zdravstvenih storitev pa bi morali o dogodkih poročati MedWatchu (www.fda.gov/medwatch). 17
Terapija tretje linije: Trenutno so terapije tretje linije in nadaljnje terapije kategorizirane kot posredovane s celicami T ali tiste, posredovane s celicami T. 12 Terapija, posredovana s T-celicami, je razdeljena na sredstva proti CD19 CAR T-celicam in bispecifična sredstva za vključevanje T-celic (podrobneje obravnavana spodaj). Sredstvo za T-celice proti CD19 CAR tisagenlecleucel se priporoča samo kot možnost tretje izbire. Terapije, ki jih ne posredujejo celice T, vključujejo lonkastuksimab tesirin-lpil (Zynlonta) in selinexor (Xpovio).
Leta 2023 je FDA odobrila prva bispecifična sredstva za aktiviranje T-celic – epcoritamab-bysp in glofitamab-gxbm – za bolnike z različnimi oblikami LBCL. 18 Epcoritamab-bysp (Epkinly) je prejel odobritev maja 2023 za bolnike z relapsom ali neodzivnim DLBCL-NOS in BCL visoke stopnje po dveh ali več linijah sistemskega zdravljenja. Glofitamab-gxbm (Columvi) je bil junija 2023 odobren za zdravljenje DLBCL-NOS ali LBCL, ki izhaja iz folikularnega limfoma po dveh ali več linijah sistemskega zdravljenja. Bispecifična terapija s T-celicami deluje tako, da se istočasno veže na antigene na tumorskih celicah in podenote CD3 na T-celicah. 19 Dvojna vezava omogoča rekrutacijo T-celic na obolelo celico ter aktivacijo T-celic in citotoksično ubijanje. Čeprav imata obe zdravili opozorilo črne skrinjice za sindrom sproščanja citokinov in ima epcoritamab-bysp opozorilo črne skrinjice za sindrom nevrotoksičnosti, povezane z imunskimi efektorskimi celicami, za ti učinkovini ni povezanih programov REMS. 20,21 Drugi neželeni učinki vključujejo utrujenost, mišično-skeletne bolečine, prebavne težave in citopenijo.
Nastajajoče terapije: Podobno kot pri drugih nedavno odobrenih zdravilih več kliničnih preskušanj za DLBCL vključuje sredstva, ki so bila že odobrena za druge oblike limfoma ali so bila prvotno odobrena v povezavi z različnimi zdravili kot določen režim zdravljenja. 22 Druga bispecifična sredstva za aktiviranje T-celic (zanubrutinib [Brukinsa], acalabrutinib [Calquence], mosunetuzumab [Lunsumio]) lahko pridobijo odobritev FDA za predhodno nezdravljene starejše bolnike z DLBCL. Raziskave za ustvarjanje bolj učinkovitih ali specifičnih sredstev se nadaljujejo. Trenutno potekajo preskušanja faze I in II za maplirpacept (PFs-07901801) in zandelisib (ME-401) pri DLSCL, prejšnje študije drugih oblik limfoma pa se zdijo obetavne. Razredi novih zdravil, ki se preiskujejo za DLBCL, vključujejo zaviralce TIGIT (imunoreceptor T-celic z imunoglobulinskimi in imunoreceptorskimi tirozinskimi domenami inhibicijskega motiva), protitelesa proti programiranemu receptorju smrti 1, tetra-specifična protitelesa, zaviralce polikombnega represivnega kompleksa 2 za razvoj embrionalnega ektoderma, -protitelesa CD74, dvojni zaviralci fosfoinozitid 3-kinaze/histonske deacetilaze in agonisti receptorjev interlevkina-15.
Zaključek
Pokrajina zdravljenja raka se je v zadnjih 30 letih močno spremenila in se bo še naprej razvijala, ko se razvijajo nova zdravila in formulacije. Glede na zapletenost režimov, vrsto neželenih učinkov in različne parametre spremljanja je sodelovanje skupine zdravstvenih delavcev bistvenega pomena za zagotovitev optimalne oskrbe bolnikov. Farmacevti so ključni del onkološkega upravljanja, saj lahko pomagajo pri izbiri režima, spremljanju, izobraževanju bolnikov in identifikaciji kliničnih preskušanj. Zagotavljanje trenutnih informacij zdravstveni ekipi je še ena storitev, ki jo lahko izvajajo farmacevti, ko se razvoj zdravil in režimov nadaljuje.
REFERENCE
1. Lewis WD, Lilly S, Jones KL. Limfom: diagnoza in zdravljenje. Sem družinski zdravnik. 2020; 101 (1): 34-41.
2. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. 5. izdaja klasifikacije hematolimfoidnih tumorjev Svetovne zdravstvene organizacije: limfoidne neoplazme. levkemija. 2022;36(7):1720-1748.
3. Martelli M, Ferreri AJM, Agostinelli C, et al. Difuzni velikocelični B-celični limfom. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;87(2):146-171.
4. Nacionalni inštitut za raka za nadzor, epidemiologijo in program končnih rezultatov. Dejstva o statističnih podatkih o raku: ne-Hodgkinov limfom. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html. Accessed June 30, 2023.
5. Nacionalni inštitut za raka za nadzor, epidemiologijo in program končnih rezultatov. Podatki o statističnih podatkih o raku: NHL – difuzni velikocelični limfom B (DLBCL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html. Accessed June 30, 2023.
6. Sehn LH, Salles G. Difuzni velikocelični B-celični limfom. N Engl J Med. 2021;384(9):842-858.
7. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U, et al. Difuzni velikocelični B-celični limfom (DLBCL): Smernice klinične prakse ESMO za diagnozo, zdravljenje in spremljanje. Ann Oncol. 2015; 26 (dodatek 5): v116-v125.
8. Liu Y, Barta SK. Difuzni velikocelični limfom B: posodobitev za leto 2019 o diagnozi, stratifikaciji tveganja in zdravljenju. Am J Hematol . 2019;94(5):604-616.
9. Friedberg JW, Fisher RI. Difuzni velikocelični limfom B. Hematol Oncol Clin North Am. 2008; 22 (5): 941-952.
[PubMed] 10. Grillo-Lopez AJ, White CA, Dallaire BK, et al. Rituksimab: prvo monoklonsko protitelo, odobreno za zdravljenje limfoma. Curr Pharm Biotechnol. 2000;1(1):1-9.
11. Raut LS, Chakrabarti PP. Zdravljenje difuznega velikoceličnega limfoma B z relapsom, neodzivnim. Južnoazijski rak J. 2014;3(1):66-70.
[PubMed] 12. Zelenetz AD, Gordon LI, Abramson JS, et al. Vpogled v smernice NCCN®: B-celični limfomi, različica 6.2023. J Natl Compr Canc Netw. 2023; 21 (11): 1118-1131.
13. FDA. FDA D.I.S.C.O. izbruh: odobritev FDA za Polivy (polatuzumab vedotin-piiq) za predhodno nezdravljen difuzni velikocelični limfom B, ki ni drugače opredeljen, in B-celični limfom visoke stopnje. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-polivy-polatuzumab-vedotin-piiq-previously-untreated-diffuse. Accessed January 9, 2024.
14. Informacije o izdelku Polivy (polatuzumab vedotin-piiq). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; april 2023.
15. Abramson JS. Anti-CD19 CAR T-celična terapija za B-celični ne-Hodgkinov limfom. Transfuzija z Rev. 2020;34(1):29-33.
16. McDermott K, Spendley L. Anti-CD19 CAR T-celična terapija za odrasle bolnike z neodzivnim velikoceličnim B-celičnim limfomom. J Adv Pract Oncol. 2019; 10 (dodatek 3): 11-20.
17. Verdun N, Marks P. Sekundarni raki po zdravljenju T-celic s himernim antigenskim receptorjem. N Engl J Med . 2024;390(7):584-586.
18. FDA. Odobritve novih zdravil za leto 2023. www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2023. Accessed June 30, 2023.
19. van de Donk NWCJ, Zweegman S. Bispecifična protitelesa, ki vključujejo T-celice, pri raku. Lanceta. 2023;402(10396):142-158.
20. Informacije o izdelku Epkinly (epcoritamab-bysp). Plainsboro, NJ: Genmab US, Inc, in North Chicago, IL: AbbVie Inc; maj 2023.
21. Informacije o izdelku Columvi (glofitamab-gxbm). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; junij 2023.
22. ClinicalTrials.gov. Difuzni B-celični limfom: rezultati iskanja. https://clinicaltrials.gov/search?cond=Diffuse%20B-Cell%20Lymphoma&aggFilters=status:rec%20act&page=3&limit=100&viewType=Table. Accessed September 30, 2023.
23. PDQ Adult Treatment Uredniški odbor. Klasifikacija po Luganu za Hodgkinov in ne-Hodgkinov limfom [tabela 2]. Zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (PDQ®): različica za zdravstvene strokovnjake. V: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda, MD: Nacionalni inštitut za raka; 2023.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
