Kardiovaskularni dogodki, povezani z zaviralci JAK, in venska trombembolija pri RA

US Pharm. 2024;49(2):HS6-HS12.

POVZETEK: Revmatoidni artritis (RA), ki prizadene približno 1 % Američanov, je sistemska vnetna avtoimunska bolezen, ki ima tako sklepne kot zunajsklepne manifestacije. Bolniki z RA so izpostavljeni večjemu tveganju za velike neželene kardiovaskularne dogodke (MACE) in vensko tromboembolijo (VTE). Zaviralci Janus kinaze (JAKi) so učinkovito zdravljenje RA; vendar pa njihova uporaba pri nekaterih populacijah bolnikov z revmatoidnim artritisom (npr. kadilci, starejši od 65 let) poveča tveganje za neželene učinke. Farmacevti imajo ključno vlogo pri obveščanju bolnikov z RA o dejavnikih tveganja, povezanih z JAKi, opozorilnih znakih in simptomih MACE in VTE ter prednostih opustitve kajenja.

Revmatoidni artritis (RA) je sistemska avtoimunska bolezen, za katero je značilno kronično vnetje, ki ima tako sklepne (sinovialni sklepi, hrustanec in kosti) kot zunajsklepne (žilje, oči, usta, koža, pljuča in srce) manifestacije. Čeprav RA primarno prizadene sinovialne sklepe, lahko bolniki z zunajsklepno prizadetostjo doživijo hude zaplete, kot sta intersticijska pljučna bolezen in kardiovaskularna bolezen (KVB), ki lahko poslabšajo splošno prognozo. ^1.2 Približno 1,3 milijona Američanov (0,6 %-1,0 % prebivalstva) ima RA, pri čemer so prizadete predvsem ženske. ^3.4 Čeprav vzrok za RA ni znan, so dejavniki tveganja srednja leta (starost 40-60 let), družinska anamneza RA, kajenje, debelost in izpostavljenost onesnaženemu zraku. Zgodnji simptomi RA vključujejo občutljivost, bolečino in otekanje sklepov, ki lahko povzročijo disfunkcijo sklepov, če jih ne zdravimo. Poleg vnetja sklepov nekateri bolniki občutijo slabo počutje, utrujenost in rahlo povišano telesno temperaturo, pa tudi izbruhe bolezni, ki lahko trajajo dneve ali tedne. ^5.6

Bolniki z RA imajo povečano tveganje za KVB. Nenormalna presnova lipidov, kronično vnetje in endotelijska disfunkcija, opaženi pri RA, lahko povzročijo KVB, ki je glavni vzrok smrti pri bolnikih z RA. ^7.8 V pojavu, znanem kot lipidni paradoks , je tveganje za KVB večje kljub nizki ravni celotnega holesterola (TC), LDL in HDL. Medtem ko HDL v optimalnem obsegu deluje kardioprotektivno, nizke ravni HDL, ki se pojavljajo pri RA, prispevajo k slabi antioksidativni sposobnosti in zmanjšanemu protivnetnemu stanju, ki ne more preprečiti oksidacije LDL, kar vodi do pospeševanja ateroskleroze. ^8-10 Poleg tega so povišane ravni vnetnih citokinov (npr. interlevkin [IL]-1, IL-6, faktor tumorske nekroze [TNF]-alfa), ki so običajno povišane pri bolnikih z RA, povezane s KVB. ^2.11

V primerjavi s splošno populacijo imajo bolniki z revmatoidnim artritisom dvakrat večje tveganje za razvoj venske trombembolije (VTE), vključno z globoko vensko trombozo (DVT) in pljučno embolijo (PE). Povečana aktivnost bolezni pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je povezana s tveganjem za GVT in v večji meri s tveganjem za PE. ¹² To povečanje tveganja je posledica z vnetjem povzročene disfunkcije endotelijskih celic, staze in hiperkoagulabilnosti (tj. Virchowove triade), ki prispevajo k protrombemboličnemu stanju. ¹³ Poleg tega lahko proinflamatorna citokina IL-17 in TNF-alfa, ki sta višja pri bolnikih z RA, spodbujata prokoagulantne in protrombične učinke v vaskulaturi. ¹⁴ To protrombotično stanje lahko povečajo dodatni dejavniki tveganja, kot so imobilizacija, operacija, hormonska terapija, debelost ali sočasne bolezni (npr. hipertenzija, sladkorna bolezen, malignost). ^12.15

Več vnetnih citokinov in signalnih poti je bilo vpletenih v etiologijo in patogenezo RA. Aktivacija ene ključne poti – signalne poti Janusove kinaze/signalnega pretvornika in aktivatorja transkripcije (JAK/STAT) – je vključena tako v RA kot KVB. Signalizacija JAK/STAT vodi do povečanih ravni proinflamatornih citokinov, ki posredujejo pri izbruhih bolezni in napredovanju RA. ^16,17

Sedanje zdravljenje za zaustavitev poškodb sklepov in napredovanja bolezni vključuje nefarmakološke metode (zmanjšanje obremenitve sklepov, fizikalna in delovna terapija ter kirurški posegi) in farmakološke terapije (nesteroidna protivnetna zdravila [NSAID], glukokortikoidi in protirevmatična zdravila, ki spreminjajo bolezen [ DMARD]). Nesteroidna protivnetna zdravila in/ali glukokortikoidi, ki se pogosto uporabljajo v povezavi z DMARD, lahko prav tako povečajo bolnikovo tveganje za KVB. ¹⁸ Obstajajo tri kategorije DMARD: običajni sintetični DMARD (csDMARD), biološki DMARD (bDMARD) in ciljni sintetični DMARD (tsDMARD) ( TABELA 1 ). Zdravljenje prve izbire RA je metotreksat, cilj zdravljenja pa je remisija. Če po terapiji z dvema csDMARD ni dosežena remisija in je aktivnost bolezni visoka, se lahko uporabijo bDMARD ali tsDMARD (npr. zaviralci JAK [JAKi]). ^5.19 Poleg obstoječega povečanega tveganja za KVB in VTE pri revmatoidnem artritisu uporaba JAKi prinaša povečano tveganje glede na posodobljena opozorila črne skrinjice FDA. ^20-22 Ta članek bo pregledal trenutne dokaze o tveganju za KVB in VTE pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z JAKi, in razpravljal o ustreznem izobraževanju bolnikov za varno uporabo JAKi. ^5.19

JAKi Pregled

JAKi se uporabljajo za zdravljenje različnih kroničnih vnetnih motenj, kot so RA, psoriatični artritis (PsA), ulcerozni kolitis in atopični dermatitis, ki lahko vključujejo stalno ali povečano aktivacijo signalne poti JAK/STAT. ¹⁷ JAK so dimerizirani encimsko povezani receptorji, ki prenašajo zunajcelične signale intracelularno s fosforilacijo in dimerizacijo STAT, da inducirajo poti genske transkripcije. To vodi do proizvodnje citokinov, kemokinov in rastnih faktorjev, ki sodelujejo pri usklajevanju delovanja imunskih celic. ²³ Signalizacija JAK/STAT je zapletena zaradi več kombinacij receptorjev JAK in tirozin kinaze (TYK) (npr. JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK2/TYK2). Pot JAK/STAT se aktivira, ko se citokini (npr. IL-2, IL-6, IL-10, interferon-gama) vežejo na te zunajcelične receptorje. ²⁴ Običajno zaviralci signalizacije citokinov in proteinski zaviralci aktiviranih proteinov STAT ovirajo signalizacijo JAK/STAT; vendar pri RA ti regulatorji ne delujejo. ¹⁷ Povišane ravni IL-6 in IL-10 – citokinov, ki nastanejo, ko se aktivira pot JAK/STAT – so vpletene v dislipidemijo, ki se pojavi pri kroničnih vnetnih motnjah. ^25.26 Zaviranje signalne poti JAK/STAT izboljša terapevtske rezultate delno z zmanjšanjem aktivnosti bolezni; vendar se še ocenjuje, ali selektivno zaviranje poti JAK/STAT zmanjša škodljive učinke. ^dvajset

Peroralni JAKi, odobreni za RA, so tofacitinib (Xeljanz), upadacitinib (Rinvoq) in baricitinib (Olumiant). Ta sredstva različno ciljajo na signalno pot JAK/STAT, da zavirajo signalizacijo citokinov. Tofacitinib, pan-JAKi prve generacije, cilja na JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 in JAK2/JAK2, kar vodi do zmanjšane diferenciacije celic T in proizvodnje vnetnih citokinov. ^22,24 Baricitinib, druga prva generacija JAKi, cilja predvsem na signalizacijo, posredovano z JAK1 in JAK2, kar ima za posledico zmanjšano pridobivanje levkocitov in proizvodnjo vnetnih citokinov. ^21.24 Upadacitinib, druga generacija JAKi, selektivno cilja na JAK1, kar vodi do zmanjšanja IL-6 in IL-7. ^20,24 Do danes nobeno preskušanje ni primerjalo učinkovitosti teh JAKi; vendar je metaanaliza podatkov kliničnih preskušanj pokazala, da sta bila pri kombiniranju vsakega DMARD z metotreksatom baricitinib (4 mg) in upadacitinib (15 mg) pri doseganju 70 % boljši od zaviralca TNF (TNFi) adalimumaba (40 mg). izboljšanje števila občutljivih in oteklih sklepov ter markerjev vnetja pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. ²⁷

Učinki razreda JAKi vključujejo povečano tveganje okužbe, citopenijo in nepravilnosti lipidov. Poleg tega je treba JAKi uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo divertikulitisa ali uporabo NSAID zaradi povečanega tveganja za perforacije prebavil (GI). ^20-22,27 Drugi pogosti neželeni učinki vključujejo okužbe zgornjih dihal, okužbe sečil, nazofaringitis, slabost, glavobole in občasno drisko. ²⁸ Opozorila črne skrinjice opozarjajo na povečano tveganje za resne dogodke, kot so resne okužbe, neoplazme, glavni neželeni srčno-žilni dogodki (MACE), tromboza in smrt. ^29.30

Natančneje, uporaba JAKi je močno povezana z nenormalnostmi lipidov, kar ima za posledico povišane ravni TC, LDL, HDL, apolipoproteina (Apo) A1 in ApoB. Te nenormalne ravni lipidov običajno opazimo v prvih 4 tednih in se dokončno stabilizirajo do 12 tednov zdravljenja. ³¹ Osnovni mehanizem delno vključuje disfunkcionalno presnovo estra holesterola in oslabljeno antioksidativno zmogljivost kljub povišanim nivojem HDL. ⁹ JAKi lahko tudi obrne lipidni paradoks in tako obnovi ali poveča raven lipidov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. ³² Glede na to, da so bolniki z revmatoidnim artritisom dovzetni za neželene kardiovaskularne dogodke, ti pojavi, ki jih povzroča JAKi, dodatno prispevajo k razvoju MACE in VTE. ^33,34 Čeprav evropske smernice za revmatoidni artritis odražajo to tveganje s priporočilom, da je JAKi rezerviran za bolnike, neodzivne na DMARD prve izbire, ki so bili pregledani za povezane dejavnike tveganja, smernice American College of Rheumatology (ACR) ne navajajo prednosti med bDMARDs ali tsDMARDs. ^5.19 Vendar se smernice ACR lahko revidirajo po oceni nedavno objavljenih varnostnih podatkov JAKi.

Tveganje za CV in VTE, povezano z JAKi

Čeprav sta učinkovitost zdravila in preživetje med JAKi in TNFi podobna, so pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z JAKi, poročali o povečanem tveganju neželenih kardiovaskularnih dogodkov. ^35.36 Nedavno je bila objavljena množica podatkov o preskušanjih in post hoc analiz, ki preučujejo varnostni profil JAKi. Čeprav ima veliko DMARD, kot sta metotreksat in TNFi, kardioprotektivne učinke pri bolnikih z RA, nedavni podatki kažejo, da lahko uporaba JAKi poveča tveganje za MACE in VTE. ^2.18

Kot odziv na zvišane ravni lipidov v serumu in malignosti, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih tofacitiniba, sta FDA in Evropska agencija za zdravila zahtevali postmarketinška preskušanja za nadaljnjo preiskavo varnosti zdravila. ^29.30 Izvedeno je bilo randomizirano, odprto, neinferiorno preskušanje faze IIIb/IV za spremljanje oralnega revmatoidnega artritisa, da bi določili stopnje incidence MACE in malignosti pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let, z enim ali več dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. kajenje, hipertenzija, nizek HDL, sladkorna bolezen, anamneza bolezni koronarnih arterij ali koronarne bolezni srca, zunajsklepna bolezen), ki so bili zdravljeni s tofacitinibom (5 mg ali 10 mg) ali TNFi (adalimumab ali etanercept). Obe skupini s tofacitinibom sta imeli višjo incidenco MACE v primerjavi s skupino s TNFi, stopnje incidence pa so bile višje pri bolnikih, starih 65 let. ^30,34

Kasnejše post hoc analize so skušale določiti vlogo dveh neodvisnih dejavnikov tveganja (starost in kadilski status) s primerjavo skupine z visokim tveganjem (bolniki z revmatoidnim artritisom, stari 65 let, ki so kadili ali kadijo v preteklosti) in skupine z nizkim tveganjem (stari <65 let brez kajenja). Relativno tveganje za MACE in VTE je bilo povečano pri bolnikih z visokim tveganjem, ki so prejemali tofacitinib, v primerjavi z bolniki z visokim tveganjem, zdravljenih s TNFi, in v skupini z nizkim tveganjem niso opazili nobene razlike. ^37.38 Poleg tega niso zaznali nobene razlike med tofacitinibom in TNFi pri bolnikih z nizkim tveganjem z prepoznavnimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni v 6-letnem obdobju. ³⁵ Bolniki, ki so doživeli VTE, so imeli v anamnezi hipertenzijo in višji BMI v primerjavi s kontrolnimi skupinami, ki so ustrezale starosti in zdravljenju. ³⁷ Z baricitinibom so opazili povečano incidenco MACE in VTE pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 65 let z enim ali več dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, v primerjavi z mlajšimi bolniki z revmatoidnim artritisom, ki niso imeli dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni. ³⁹

Te študije so vključevale predvsem bele bolnike; vendar pa je retrospektivna opazovalna študija v resničnem svetu pri korejskih bolnikih z RA pokazala podobno splošno tveganje za MACE in VTE med bolniki, zdravljenimi z JAKi (tofacitinib ali baricitinib), in tistimi, zdravljenimi s TNFi, kar nakazuje, da se lahko rezultati razlikujejo glede na etnično pripadnost. ⁴⁰ Med upadacitinibom, adalimumabom in metotreksatom pri bolnikih z RA in PsA niso opazili razlik v stopnjah pojavnosti MACE. ⁴¹

Bolniki z revmatoidnim artritisom imajo večjo incidenco VTE v primerjavi s splošno populacijo; incidenca je večja pri moških in narašča s starostjo. ¹² Pri bolnikih z imunsko pogojenimi vnetnimi stanji (RA, psoriaza in PsA) so opazili povečano incidenco VTE pri uporabi tofacitiniba v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z adalimumabom. ^petnajst Stopnje incidence PE in GVT so bile večje pri bolnikih z revmatoidnim artritisom z dejavniki tveganja za KV. ^petnajst V študiji švedskega longitudinalnega kliničnega registra je bilo tveganje za VTE – predvsem tveganje za PE – pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z JAKi (tofacitinibom ali baricitinibom), dvakrat večje kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, zdravljenih s TNFi ali bDMARD brez TNF, in trikrat večje od splošnega prebivalstvo. ⁴² Ameriška opazovalna študija je pokazala večje, a nepomembno tveganje za VTE pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki še niso bili okuženi z JAKi, v primerjavi s TNFi bDMARD. ⁴³ V dolgoročni študiji varnosti niso opazili razlik v stopnjah pojavnosti VTE v skupinah bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali upadacitinib, adalimumab ali metotreksat. ⁴¹

Čeprav večina nedavnih podatkov kaže, da imajo bolniki z visokim tveganjem za RA (stari ≥65 let in sedanji ali nekdanji kadilci) povečano tveganje za MACE in VTE, so potrebne dolgoročnejše študije za določitev profila tveganja JAKi. Kljub temu je treba te bolnike pred začetkom zdravljenja z JAKi pregledati glede dejavnikov tveganja za KVB in VTE.

Vloga farmacevta

Farmacevti služijo kot zadnji vir za izboljšanje adherence pri zdravljenju in splošnih zdravstvenih rezultatov z zagotavljanjem ključnih informacij in svetovalnih točk svojim pacientom. Glede na to, da ima JAKi več opozoril o črni skrinjici, je treba pred začetkom zdravljenja in pri kasnejših zahtevah za ponovno polnjenje razpravljati o naslednjih točkah svetovanja.

VTE (DVT/PE) Svetovanje: Klinične študije kažejo, da JAKi povečajo tveganje za trombozo, zlasti PE, ki lahko povzroči možgansko ali srčno kap. Visoka starost, debelost, imobilizacija, operacija in sočasne bolezni, kot so okužbe, kronična obstruktivna pljučna bolezen, hiperlipidemija in hipertenzija, so dejavniki tveganja za VTE. ^12.44 Bolnikom je treba svetovati glede znakov in simptomov PE, kot so bolečina v prsih, zasoplost, tahipneja in tahikardija. DVT je še en možen zaplet, zato je treba bolnikom svetovati, naj bodo pozorni na pojav enostranske bolečine v nogi, eritema in/ali otekanja. ^{Štiri, pet} Bolniki, pri katerih se pojavijo ti simptomi, morajo nemudoma poiskati zdravniško pomoč in o uporabi zdravila JAKi obvestiti zdravstveno ekipo.

Opustitev kajenja: JAKi predstavljajo večje tveganje za MACE in VTE pri bolnikih, ki so ali nekdanji kadilci. ³⁸ Farmacevti lahko pomagajo z izdelki za opuščanje kajenja in podporo. Tudi kadilci, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo ali se zdravijo s hormonsko nadomestno terapijo, imajo večje tveganje za VTE. ⁴⁶

Cepljenja: Bolniki z revmatoidnim artritisom, zdravljeni z JAKi, imajo povečano tveganje za okužbo s herpesom zoster. ³⁰ Za zmanjšanje tveganja okužb lahko farmacevti igrajo pomembno vlogo pri imunizaciji bolnikov na JAKi terapiji. Bolnikom je treba naročiti, naj ne uporabljajo JAKi 1 teden pred in 4 tedne po cepljenju s cepivom z živim oslabljenim virusom. ⁴⁷ Neživa oslabljena cepiva pa se lahko dajejo, medtem ko bolnik prejema terapijo z JAKi. ⁴⁷

Drugi neželeni učinki: Bolniki, zdravljeni z JAKi, imajo tudi večje tveganje za maligne bolezni. Zanimivi podtipi raka vključujejo rak dojke (samo ženske), limfom, pljučni rak (vključno z nedrobnoceličnimi in drobnoceličnimi pljučnimi raki), melanom, rak prostate, kolorektalni rak in rak trebušne slinavke. ⁴⁸ Posamezniki, ki imajo v preteklosti divertikulitis ali se sočasno zdravijo z NSAID in/ali glukokortikoidi, so bolj dovzetni za perforacijo GI. ^20-22 Zato je treba tem bolnikom svetovati, naj spremljajo morebitne novonastale bolečine v trebuhu ali druge simptome prebavil.

Ključne laboratorijske vrednosti: Alanin-aminotransferazo, aspartat-aminotransferazo, alkalno fosfatazo in bilirubin je treba oceniti na začetku, 4 do 8 tednov in nato vsake 3 mesece. TC, LDL, HDL in trigliceride je treba spremljati na začetku, 8 do 12 tednov, in nato občasno. Zvišanje se običajno pojavi v prvih 4 do 12 tednih zdravljenja. ⁴⁹ CBC z razliko je treba opraviti na začetku in nato vsake 3 mesece za spremljanje limfopenije, nevtropenije in anemije. ²² Bolniki se lahko počutijo utrujeni in imajo lahko večje tveganje za okužbo. V velikih skupinah je potrebna previdnost, izpostavljenost bolnim osebam je treba čim bolj zmanjšati in izvajati rutinsko umivanje rok.

Zaključek

Pokazalo se je, da JAKi zmanjša aktivnost bolezni pri bolnikih z RA. Vendar pa nedavni podatki kažejo, da bi bilo treba smernice za zdravljenje posodobiti in priporočiti, da se bolnike, pri katerih obstaja večje tveganje za MACE in VTE zaradi njihove starosti in statusa kajenja, pregleda pred začetkom zdravljenja z JAKi. Farmacevti igrajo ključno vlogo pri pomoči bolnikom z revmatoidnim artritisom, ki prejemajo terapijo JAKi, tako da obravnavajo njihove skrbi, jim svetujejo o znakih in simptomih VTE, spodbujajo zdravje s cepljenjem in zagotavljajo podporo pri opuščanju kajenja.

REFERENCE

1. Mori S. Vodenje bolnikov z revmatoidnim artritisom z intersticijsko pljučno boleznijo: varnost bioloških antirevmatikov in ocena pljučne fibroze. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. 2015; 9 (dodatek 1): 1-49.
2. Giachi A, Cugno M, Gualtierotti R. Antirevmatična zdravila, ki spreminjajo bolezen, izboljšajo srčno-žilni profil pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1012661.
3. Gerosa M, De Angelis V, Riboldi P, Meroni PL. Revmatoidni artritis: ženski izziv. Žensko zdravje (Lond). 2008;4(2):195-201.
4. Maranini B, Bortoluzzi A, Silvagni E, Govoni M. Osredotočite se na spol in spol: kaj moramo vedeti pri zdravljenju revmatoidnega artritisa. J Pers Med. 2022;12(3):499.
5. Fraenkel L, Bathon JM, Anglija BR, et al. Smernice American College of Rheumatology iz leta 2021 za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Arthritis Care Res (Hoboken) . 2021;73(7):924-939.
6. Tanaka Y. Revmatoidni artritis. Vnetljiv dež. 2020;40:20.
7. Anglija BR, Thiele GM, Anderson DR, Mikuls TR. Povečano srčno-žilno tveganje pri revmatoidnem artritisu: mehanizmi in posledice. BMJ. 2018;361:k1036.
8. Kahlenberg JM, Kaplan MJ. Mehanizmi prezgodnje ateroskleroze pri revmatoidnem artritisu in lupusu. Annu Rev Med. 2013; 64: 249-263.
9. Yan J, Yang S, Han L, et al. Dislipidemija pri revmatoidnem artritisu: možni mehanizmi. Front Immunol. 2023;14:1254753.
10. Erum U, Ahsan T, Khowaja D. Nenormalnosti lipidov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pak J Med Sci. 2017;33(1):227-230.
[ PMC brezplačen članek ] [ PubMed ] 11. Amin MN, Siddiqui SA, Ibrahim M, et al. Vnetni citokini v patogenezi srčno-žilnih bolezni in raka. SAGE Open Med. 2020;8:2050312120965752.
12. Molander V, Bower H, Frisell T, Askling J. Tveganje za vensko trombembolijo pri revmatoidnem artritisu in njegova povezava z aktivnostjo bolezni: kohortna študija po vsej državi iz Švedske. Ann Rheum Dis. 2021; 80 (2): 169-175.
13. Ketfi C, Boutigny A, Mohamedi N, et al. Tveganje za vensko tromboembolijo pri revmatoidnem artritisu. Skupna kostna hrbtenica. 2021;88(3):105122.
14. Yang X, Chang Y, Wei W. Endotelijska disfunkcija in vnetje: imunost pri revmatoidnem artritisu. Mediatorji vnetja . 2016;2016:6813016.
15. Mease P, Charles-Schoeman C, Cohen S, et al. Incidenca venskih in arterijskih trombemboličnih dogodkov, o katerih so poročali v programih za razvoj revmatoidnega artritisa, psoriaze in psoriatičnega artritisa s tofacitinibom ter iz podatkov iz resničnega sveta. Ann Rheum Dis. 2020; 79 (11): 1400-1413.
16. Ciobanu DA, Poenariu IS, Crînguș LI, et al. Pot JAK/STAT v patologiji revmatoidnega artritisa (pregled). Exp The Med. 2020; 20 (4): 3498-3503.
17. Malemud CJ. Vloga signalne poti JAK/STAT pri revmatoidnem artritisu. The Adv Musculoskelet Dis. 2018;10(5-6):117-127.
18. Ozen G, Pedro S, Michaud K. Tveganje za kardiovaskularne dogodke, povezane z antirevmatskimi zdravili, ki spreminjajo bolezen, pri revmatoidnem artritisu. J Revmatol. 2021; 48 (5): 648-655.
19. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al. Priporočila EULAR za zdravljenje revmatoidnega artritisa s sintetičnimi in biološkimi antirevmatskimi zdravili, ki spreminjajo bolezen: posodobitev 2022. Ann Rheum Dis. 2023; 82 (1): 3-18.
20. Informacije o izdelku Rinvoq (upadacitinib). Severni Chicago, IL: AbbVie Inc; november 2023.
21. Informacije o izdelku Olumiant (baricitinib). Indianapolis, IN: Lilly USA, LLC; junij 2022.
22. Informacije o izdelku Xeljanz (tofacitinib). New York, NY: Pfizer Inc; decembra
23. Morinobu A. Zaviralci JAK za zdravljenje revmatoidnega artritisa. Immunol Med. 2020;43(4):148-155.
24. Hu X, Li J, Fu M, et al. Signalna pot JAK/STAT: od klopi do klinike. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):402.
25. Moraitis AG, Freeman LA, Shamburek RD, et al. Povišan interlevkin-10: nov vzrok za dislipidemijo, ki vodi do hudega pomanjkanja HDL. J Clin Lipidol. 2015; 9 (1): 81-90.
[PubMed] 26. Pietrzak A, Chabros P, Grywalska E, et al. Serumska koncentracija interlevkina 6 je povezana z vnetjem in dislipidemijo pri bolnikih s psoriazo. Postepy Dermatol Alergol. 2020;37(1):41-45.
27. Harrington R, Al Nokhatha SA, Conway R. Zaviralci JAK pri revmatoidnem artritisu: na dokazih temelječ pregled nastajajočih kliničnih podatkov. J Inflamm Res. 2020; 13: 519-531.
28. Cohen S, Reddy V. Pregled zaviralcev Janus kinaze za revmatološke in druge vnetne bolezni. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. www.uptodate.com. Accessed December 6, 2023.
29. FDA. FDA zahteva opozorila o povečanem tveganju resnih dogodkov, povezanih s srcem, raka, krvnih strdkov in smrti za zaviralce JAK, ki zdravijo določena kronična vnetna stanja. www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-warnings-about-increased-risk-serious-heart-related-events-cancer-blood-clots-and-death. Accessed December 1, 2023.
30. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Tveganje za srčno-žilne bolezni in raka s tofacitinibom pri revmatoidnem artritisu. N Engl J Med. 2022; 386 (4): 316-326.
31. Czókolyová M, Hamar A, Pusztai A, et al. Učinki enoletne terapije s tofacitinibom na lipide in adipokine v povezavi z vaskularno patofiziologijo pri revmatoidnem artritisu. Biomolekule. 2022;12(10):1483.
32. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, et al. Lipidni paradoks pri revmatoidnem artritisu: vpliv meritev lipidov v serumu in sistemskega vnetja na tveganje za bolezni srca in ožilja. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):482-487.
33. Linton MF, Yancey PG, Davies SS, et al. Vloga lipidov in lipoproteinov pri aterosklerozi. 3. januar 2019. V: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al, eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth, MA: MDText.com, Inc; 2000–.
34. Charles-Schoeman C, Fleischmann R, Davignon J, et al. Možni mehanizmi, ki vodijo do nenormalnega lipidnega profila pri bolnikih z revmatoidnim artritisom v primerjavi z zdravimi prostovoljci in odpravo s tofacitinibom. Revmatološki artritis. 2015; 67 (3): 616-625.
35. Papež JE, Keystone E, Jamal S, et al. Vztrajnost tofacitiniba pri zdravljenju revmatoidnega artritisa v odprtih, dolgotrajnih podaljšanih študijah do 9,5 leta. ACR Open Rheumatol. 2019; 1 (2): 73-82.
36. Temmoku J, Miyata M, Suzuki E, et al. Stopnje zadrževanja zdravil in varnost zaviralcev Janus kinaze pri starejših bolnikih z revmatoidnim artritisom. J Clin Med. 2023;12(14):4585.
37. Weitz JI, Szekanecz Z, Charles-Schoeman C, et al. Biomarkerji za napovedovanje tveganja za vensko tromboembolijo pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki prejemajo tofacitinib ali zaviralce faktorja tumorske nekroze. Odprto RMD . 2022;8(2):e002571.
38. Kristensen LE, Danese S, Yndestad A, et al. Identifikacija dveh subpopulacij tofacitiniba z različnim relativnim tveganjem v primerjavi z zaviralci TNF: analiza odprte, randomizirane kontrolirane študije ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis. 2023;82(7):901-910.
39. Taylor PC, Bieber T, Alten R, et al. Varnost baricitiniba za dogodke posebnega pomena pri ogroženih populacijah: analiza podatkov iz randomiziranih preskušanj za revmatološke in dermatološke indikacije. Adv Ther. 2023;40(4):1867-1883.
40. Min HK, Kim H, Jeong HJ, et al. Tveganje za raka, kardiovaskularne bolezni, tromboembolijo in umrljivost pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki prejemajo zaviralce Janus kinaze: retrospektivna opazovalna študija v resničnem svetu z uporabo podatkov o korejskem zdravstvenem zavarovanju. Epidemiol Health. 2023;45:e2023045.
41. Burmester GR, Cohen SB, Winthrop KL, et al. Varnostni profil upadacitiniba za več kot 15 000 bolnik-let pri revmatoidnem artritisu, psoriatičnem artritisu, ankilozirajočem spondilitisu in atopijskem dermatitisu. Odprto RMD. 2023;9(1):e002735.
42. Molander V, Bower H, Frisell T, et al. Venska trombembolija z zaviralci JAK in drugimi imunomodulatornimi zdravili: švedska primerjalna varnostna študija pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Ann Rheum Dis. 2023; 82 (2): 189-197.
43. Desai RJ, Pawar A, Weinblatt ME, Kim SC. Primerjalno tveganje za vensko tromboembolijo pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki prejemajo tofacitinib, v primerjavi s tistimi, ki prejemajo zaviralce faktorja tumorske nekroze: opazovalna kohortna študija. Revmatološki artritis. 2019; 71 (6): 892-900.
44. Mori S, Ogata F, Tsunoda R. Tveganje za vensko tromboembolijo, povezano z zaviralci Janus kinaze za revmatoidni artritis: predstavitev primera in pregled literature. Clin Rheumatol. 2021; 40 (11): 4457-4471.
45. Michota F. Venska trombembolija: epidemiologija, značilnosti in posledice. Clin Cornerstone. 2005;7(4):8-15.
46. ​​LaVasseur C, Neukam S, Kartika T, et al. Hormonske terapije in venska tromboza: premisleki za preprečevanje in obvladovanje. Res Pract Thromb Haemost. 2022;6(6):e12763.
47. Bass AR, Chakravarty E, Akl EA, et al. Smernice American College of Rheumatology iz leta 2022 za cepljenja pri bolnikih z revmatskimi in mišično-skeletnimi boleznimi. Arthritis Care Res (Hoboken). 2023;75(3):449-464.
48. Curtis JR, Yamaoka K, Chen YH, et al. Tveganje za malignost s tofacitinibom v primerjavi z zaviralci TNF pri revmatoidnem artritisu: rezultati odprtega, randomiziranega kontroliranega preskušanja ORAL Surveillance. Ann Rheum Dis. 2023;82(3):331-343.
49. Charles-Schoeman C, Gonzalez-Gay MA, Kaplan I, et al. Učinki tofacitiniba in drugih DMARD na lipidne profile pri revmatoidnem artritisu: posledice za revmatologa. Semin Artritis Rheum. 2016; 46 (1): 71-80.

Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.