Antipsihotiki za razdražljivost pri mladostnikih z avtizmom
US Pharm. 2025; 50 (1): 13-22.
POVZETEK: Čeprav sta razvojna in vedenjska terapija primarni način zdravljenja motnje avtističnega spektra (ASD), se včasih uporabljajo psihotropna zdravila, zlasti antipsihotiki, za obvladovanje sočasnih stanj, kot je razdražljivost. Risperidon in aripiprazol, ki ju je FDA odobrila za zdravljenje razdražljivosti pri mladostnikih z ASD, sta dokazala učinkovitost, kar potrjujejo številni pregledi in študije. Nenamenska uporaba antipsihotikov prve generacije, kot sta haloperidol in loksapin, je manj pogosta zaradi manj ugodnih profilov stranskih učinkov teh zdravil; vendar pa jih je mogoče upoštevati, kadar novejše možnosti niso primerne za bolnika. Učinkovito medprofesionalno psihotropno zdravljenje pri otrocih z ASD vključuje skrbno izbiro in spremljanje zdravil, izobraževanje družine/negovalcev in strategije privrženosti. Sodelovanje farmacevta na vseh teh področjih je nujno.
Razvojne in vedenjske terapije so glavni načini zdravljenja za obravnavo temeljnih motenj v socialni komunikaciji, interakciji in ponavljajočem se vedenju pri mladostnikih z motnjo avtističnega spektra (ASD). 1 Kadar pa vedenjska intervencija ne zadošča za obvladovanje znatne razdražljivosti – zlasti kadar je samopoškodba tveganje – je farmakoterapija z antipsihotiki izvedljiva možnost. Za ASD trenutno ne obstaja zdravilo, zdravila pa se uporabljajo predvsem za obravnavo povezanih simptomov, saj sposobnost teh učinkovin za izboljšanje osnovnih simptomov ostaja nedokazana. 2
Približno polovica otrok z ASD ima predpisana zdravila za obvladovanje sočasnih čustvenih in vedenjskih simptomov. Posledično je uporaba psihotropnih zdravil bistveno pogostejša pri otrocih z MAS (48,5 %) kot pri tistih brez (7,7 %). 1 Antipsihotiki so druga najpogosteje predpisana skupina psihotropnih zdravil za vedenje, povezano z ASD (najpogostejši so stimulansi, ki se uporabljajo za motnje pomanjkanja pozornosti/hiperaktivnosti). Ta članek bo preučil uporabo antipsihotikov prve generacije (tipičnih) in druge generacije (atipičnih) antipsihotikov, ki se predpisujejo in ne predpisujejo za zdravljenje razdražljivosti pri avtističnih otrocih in mladostnikih.
razdražljivost
Izraz čustvena disregulacija opisuje, kdaj ima posameznik težave z obvladovanjem intenzivnosti in trajanja negativnih čustev, kot so strah, žalost in jeza. Pri avtističnih otrocih in mladostnikih se ti notranji boji pogosto kažejo navzven kot vedenje, kot so razdražljivost, agresija, izogibanje, izbruhi jeze in samopoškodovanje, kar lahko pomembno vpliva na otrokovo družino in skrbnike. 2 Razdražljivost, ki jo običajno opazimo kot izbruhe jeze, frustracije in stiske (z agresijo ali brez nje), se pri mladostnikih z avtizmom pogosto obvladuje tako farmakološko kot nefarmakološko. 3 Zdravljenje se običajno začne z identifikacijo potencialnih sprožilcev in izvajanjem vedenjskih in okoljskih posegov za zmanjšanje pogostosti in intenzivnosti epizod. 4 Dodatne nefarmakološke strategije za obvladovanje razdražljivosti, ki jih lahko uporabijo starši ali skrbniki, vključujejo prilagajanje otroku; spreminjanje okolja; zagotavljanje strukture, rutin in dejavnosti; nadzor in spremljanje; obravnavanje neskladnosti pri dnevnih opravilih; obravnavanje problematičnega vedenja; obvladovanje stiske; vzdrževanje varnosti; ter analiziranje in načrtovanje. 4.5
Če so te nefarmakološke strategije nezadostne in so bila druga sorodna stanja zdravljena, je uvedba zdravljenja z zdravili lahko ustrezen naslednji korak. FDA je odobrila dva atipična antipsihotika – risperidon (2006) in aripiprazol (2009) – za zdravljenje razdražljivosti, vključno z izbruhi jeze in agresivnim vedenjem, pri otrocih z motnjami motenj motenj. 6.7 Peroralni risperidon je odobren za uporabo pri otrocih in mladostnikih, starih od 5 do 16 let, z avtistično motnjo in obravnava simptome, kot so hitre spremembe razpoloženja, agresija, izbruhi jeze in namerno samopoškodovanje. 8 Podobno je peroralni aripiprazol odobren za uporabo pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, z avtistično motnjo. 9 Učinkovitost teh zdravil podpirajo ocene Cochrane in primerjalni pregled učinkovitosti iz leta 2017, ki ga je opravila Agencija za raziskave in kakovost zdravstvenega varstva. 3
Zdravljenje z atipičnimi antipsihotiki
Risperidon: Risperidon, močan antagonist dopamina tipa 2 (D 2 ) in serotonin (5-HT 2A ) receptorjev, je eno najbolj obsežno raziskanih zdravil za zdravljenje ASD. 4,6,10 Številne študije, vključno z randomiziranimi, kontroliranimi preskušanji, so dosledno dokazovale učinkovitost, varnost in prenašanje risperidona pri zdravljenju razdražljivosti, agresije, hiperaktivnosti in morebitnega ponavljajočega se vedenja pri avtističnih bolnikih. 6.10 Pri pediatričnih bolnikih so tipični dnevni odmerki glede na telesno maso od 0,5 mg do 3 mg, klinična preskušanja pa so pokazala učinkovite odmerke med 5 mg in 7,5 mg/dan ( TABELA 1 ). 3.8 Čeprav risperidon učinkovito izboljša simptome, je povezan s povprečnim povečanjem telesne mase za več kot 11 funtov in povečanim tveganjem za presnovni sindrom, predvsem zaradi povečanega apetita. 6 Drugi pogosti neželeni učinki vključujejo hiperprolaktinemijo, ki vodi do stanj, kot sta galaktoreja in ginekomastija, pri čemer se sedacija pojavlja manj pogosto. 10 Vendar profil stranskih učinkov risperidona na splošno velja za sprejemljivega za bolnike z avtizmom, pri čemer so nevrološki stranski učinki razmeroma redki, čeprav se akutni ekstrapiramidni neželeni učinki (EPS) še vedno lahko pojavijo. 6.10 Čeprav se lahko ti neželeni učinki pojavijo pogosteje pri risperidonu kot pri drugih antipsihotikih druge generacije, je njihova incidenca znatno manjša kot pri sorodnih zdravilih prve generacije. 10 Nazadnje, obstajajo šibki dokazi, da so dodatne terapije všeč n -acetilcistein, memantin, pioglitazon in agonisti alfa lahko povečajo pozitivne učinke risperidona pri zmanjševanju vedenjskih simptomov pri ASD, zlasti pri otrocih z disregulacijo vzburjenja. 4.10
Aripiprazol: Aripiprazol deluje kot agonist, delni agonist ali antagonist pri D 2 receptorje, odvisno od nevronske poti in aktivnosti dopamina. 4.10 Ta edinstven mehanizem mu omogoča, da deluje kot antagonist v hiperdopaminergičnih regijah in kot agonist v hipodopaminergičnih regijah. 6.10 Deluje tudi kot delni agonist 5-HT 1A in 5-HT 2C receptorje in antagonist pri 5-HT 2B receptorji. 4,6,9 Več odprtih študij in kliničnih preskušanj je pokazalo varnost, dobro prenašanje in učinkovitost aripiprazola pri zdravljenju hiperaktivnosti in razdražljivosti pri avtističnih otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let. 6.10 Te ugotovitve, podprte s kratkoročnimi in dolgoročnimi dokazi, so podkrepile nadaljnje študije in sekundarne analize, ki potrjujejo trajne koristi zdravljenja z aripiprazolom. 10 Povprečni odmerek aripiprazola za mladostnike z avtizmom je od 5 mg do 15 mg na dan. 9 Pogosti neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih so utrujenost, zaspanost, težave s prebavili in povečanje telesne mase, ki je manj izrazito in se razvija počasneje kot pri risperidonu in drugih antipsihotikih. Blagi neželeni učinki, o katerih so pogosto poročali, so povečan apetit, sedacija in vznemirjenost, EPS pa je razmeroma redek. 10
Risperidon v primerjavi z aripiprazolom: Aripiprazol in risperidon sta enako učinkovita pri zdravljenju razdražljivosti, vendar aripiprazol deluje hitreje, medtem ko je risperidon nekoliko bolj učinkovit in povzroča več stranskih učinkov. 6.10 Čeprav je profil dolgoročnih neželenih učinkov aripiprazola podoben profilu risperidona, ne poveča bistveno ravni prolaktina v plazmi. Hiperprolaktinemija lahko povzroči ginekomastijo in demineralizacijo kosti. 4 Prehod na aripiprazol po prenehanju jemanja risperidona zaradi neželenih učinkov se je izkazal za učinkovitega in dobro prenašanega ter olajšanje težav, kot so moten nočni spanec, hiperprolaktinemija in pretiran apetit. 10 Uporabo risperidona in aripiprazola morajo spremljati jasno oblikovani cilji in redno vrednotenje koristi in stranskih učinkov, pri čemer je treba najprej oceniti vedenjsko zdravljenje, preden se razmisli o psihotropnih zdravilih. 1.4 Učinkovita praksa vključuje spremljanje odziva na zdravilo z več informacijami, saj so otroci z motnjami motenj aditivnega spektra na splošno bolj farmakološko občutljivi z manj predvidljivim odzivom. 1
Nenamensko predpisovanje antipsihotikov prve generacije
Poleg risperidona in aripiprazola so podatki o učinkovitosti drugih antipsihotikov pri zdravljenju razdražljivosti pri otrocih in mladostnikih z motnjami motenj motenj omejeni. Za večino zdravil so dokazi o njihovi učinkovitosti pri bolnikih z avtizmom, zlasti pri pediatrični populaciji, redki. Kljub raziskavam, ki potekajo, nobeno zdravilo ni dokončno dokazano učinkovito za glavne simptome ASD in psihotropnih izzivov, verjetno zato, ker je razumevanje nevrobiologije, ki obdaja stanje, omejeno. 3.7 Psihotropna zdravila, vključno z antipsihotiki prve generacije, ki se uporabljajo za zdravljenje številnih glavnih simptomov ASD, se pogosto uporabljajo nenamensko, kadar se zdi primerno. Ta sredstva ublažijo psihozo ali manijo z blokiranjem D 2 receptorje, s haloperidolom in loksapinom, ki uporabljata ta mehanizem za zmanjšanje razdražljivosti in agresije pri bolnikih z avtizmom. 7,11,12 Vendar pa lahko antipsihotiki prve generacije potrebujejo nekaj časa, da pokažejo učinke pri bolnikih z motnjami motenj motenj, hitro povečanje odmerka pa lahko povzroči resne neželene učinke. 7 Začetek z majhnim odmerkom in postopno povečevanje lahko pomaga zmanjšati pojavnost in resnost neželenih učinkov pri večini otrok. 10
Haloperidol: Haloperidol je visokoučinkovit antipsihotik prve generacije, ki so ga preučevali od leta 1960 pri mladostnikih z motnjami motenj motenj. Čeprav FDA ni posebej odobrena za avtizem, je odobrena za zdravljenje nepsihotičnih vedenjskih motenj pri otrocih z eksplozivno hiperrazdražljivostjo. 11 Številna klinična preskušanja so pokazala, da je haloperidol učinkovit pri zmanjševanju hiperaktivnosti, ponavljajočega se vedenja, socialnega umika, agresije in izbruhov temperamenta pri otrocih in mladostnikih z avtizmom. 6.10 Odobreno je za bolnike, stare od 3 do 12 let, v odmerkih od 0,05 mg/kg do 0,075 mg/kg na dan v deljenih odmerkih. 11
Glavna pomanjkljivost haloperidola je njegov profil stranskih učinkov, ki segajo od blagih učinkov, kot so suha usta in sedacija, do hudih stanj, kot so parkinsonizem, akutna distonija in nevroleptični maligni sindrom. 6 Zgodnja preskušanja s haloperidolom pri majhnih otrocih so pokazala tveganje za tardivne gibe, zaradi česar so bile nadaljnje študije prekinjene. 7 Haloperidol in druge psihotropne droge so do devetdesetih let prejšnjega stoletja pogosto predpisovali za motnje motenj motenj, ker so njihova klinična učinkovitost in razmeroma obvladljivi stranski učinki odtehtali pomanjkanje varnejših alternativ, ki so bile takrat na voljo. 6.10 Novejše študije kažejo, da je haloperidol s slabšim profilom neželenih učinkov in povečanim deležem prekinitev manj učinkovit kot antipsihotiki druge generacije. V neposredni primerjavi se je izkazalo, da je risperidon boljši od haloperidola pri obvladovanju vedenjskih simptomov, impulzivnosti, jezikovnih spretnostih in socialnih interakcijah pri otrocih z motnjami motenj motenj. 5.9
loksapin: Ta srednje močan antipsihotik prve generacije, razvit v osemdesetih letih prejšnjega stoletja, je bil zasnovan tako, da posnema učinke klozapina, hkrati pa odpravlja tveganje agranulocitoze, povezane z molekularno strukturo klozapina. 7.10 Pri nizkih odmerkih od 5 do 10 mg/dan se je loksapin v študijah možganov zdel podoben atipičnemu antipsihotiku, vendar ne povzroči povečanja telesne mase in presnovnih neželenih učinkov, ki so običajno povezani z atipičnimi antipsihotiki. 7 Nekatere odprte študije in poročila o primerih, vključno s tistimi, ki vključujejo loksapin, so pokazale, da so antipsihotiki prve generacije učinkoviti pri zmanjševanju agresivnosti, izbruhov temperamenta, hiperaktivnosti, ponavljajočih se vedenj, samopoškodb in socialnega umika. 7.10 Natančneje, tri odprta preskušanja, ki so ocenila skupno 22 pediatričnih bolnikov z motnjami motenj motenj, so poročala o zmanjšani razdražljivosti in težavnem vedenju po zdravljenju z nizkim odmerkom loksapina. 10
Te predhodne študije kažejo, da je lahko loksapin obetavna alternativa risperidonu in aripiprazolu za mladostnike z motnjami motenj motenj, zlasti kadar sta slednji dve učinkovini kontraindicirani, vendar je treba njegovo učinkovitost in varnost pri otrocih in mladostnikih potrditi z večjimi in strožjimi randomiziranimi, kontroliranimi preskušanji. . Avtistični otroci so še posebej dovzetni za akutne in kronične EPS, kot so akatizija, akutna distonija, parkinsonizem in tardivna diskinezija, ki se lahko pojavijo tudi pri nizkih odmerkih ali dolgotrajni uporabi antipsihotikov prve generacije. 7.10 Kljub temu bi lahko antipsihotiki prve generacije, kot je loksapin, potencialno koristili nekaterim otrokom in mladostnikom z agresivnim ali razdražljivim vedenjem.
Vloga farmacevta v multidisciplinarni ekipi
Mladi z ASD pogosto potrebujejo skupino za zdravljenje, ki zajema več sistemov (zdravstveni, šolski, družinski, skupnostni in pravni), kjer psihiatri in pediatri predpisujejo psihotropna zdravila ob podpori sodelujočih medpoklicnih skupin, da optimizirajo njihove koristi. 1 Primarne komponente medpoklicnega psihotropnega upravljanja vključujejo izbiro zdravil, izobraževanje družin in negovalcev, obravnavo privrženosti in spremljanje farmakološkega odziva ( TABELA 2 ).
Glede na omejene možnosti zdravljenja razdražljivosti pri mladostnikih z avtizmom lahko klinični farmacevti podprejo predpisovalce z optimizacijo izbire zdravil in zagotavljanjem stalnega izobraževanja o medsebojnem delovanju zdravil, pri čemer obravnavajo kompleksne zdravstvene potrebe teh bolnikov. 1 Pri otrocih z motnjami motenj motenj motenj motenj je ključnega pomena skrbno analizirati tveganje v primerjavi s koristmi, razpravljati o prednostih in slabostih, oceniti sočasne bolezni in spremljati stranske učinke, saj ti bolniki pogosto prejemajo več psihotropnih zdravil v primerjavi z vrstniki brez motenj motenj motenj motenj. 1.4 Bolniki z avtizmom, zlasti tisti z motnjami senzorične obdelave ali togostjo, so lahko bolj občutljivi na stranske učinke psihotropnih zdravil in kažejo različne reakcije. 13 Posledično je prednostna postopna uvedba zdravil, da se čim bolj zmanjšajo neželeni učinki, ki so verjetnejši pri agresivnih strategijah odmerjanja. 4.13
Farmacevti igrajo ključno vlogo pri zagotavljanju upoštevanja zdravil, tako da ponujajo vpoglede v trende ponovnega polnjenja, olajšajo odobritve zavarovanj ter zagotovijo pravilno administracijo in urnike. Prav tako lahko priporočijo in olajšajo dajanje zdravil v šoli za bolnike, ki se soočajo s težavami pri spoštovanju. 1 Za mlajše otroke ali tiste, ki težko požirajo tablete ali kapsule, lahko farmacevti priporočijo alternativne peroralne oblike. Risperidon, aripiprazol in haloperidol so na voljo kot peroralna raztopina, risperidon in aripiprazol pa tudi kot peroralno razpadljive tablete. Loxapine peroralne raztopine, koncentrati in raztopine so bili opuščeni, vendar je peroralne raztopine mogoče dobiti v lekarnah za mešanice. Inhalacijsko formulacijo loksapina (Adasuve) je leta 2012 odobrila FDA; vendar je indiciran samo za akutno zdravljenje vznemirjenosti pri odraslih. 13
V prihodnosti lahko digitalne tablete izboljšajo adherenco pri bolnikih z avtizmom, ki lahko pogoltnejo cele tablete. Oblika aripiprazola je bila razvita kot kombinacija zdravila in pripomočka, ki jo sestavljajo tableta, opremljena z vgrajeno napravo za senzor za sledenje (Abilify MyCite); vendar, tako kot pri Adasuve, varnost in učinkovitost tega sistema nista bili dokazani pri bolnikih, mlajših od 21 let. 14 Na splošno alternativne peroralne dozirne oblike, inhalatorji in inovativne dozirne oblike, kot so digitalne tablete, predstavljajo napredek v smeri izboljšane adherence, enostavne uporabe in dajanja pri mladostnikih z avtizmom.
Zaključek
Ne samo, da je razdražljivost pri mladostnikih z motnjami aditivnega spektra obdavčljiva, ampak tudi pretirano agresivno vedenje lahko vodi do samopoškodb ali poškodb drugih. Čeprav antipsihotiki ne zdravijo osnovnih vzrokov za razdraženost pri otrocih in mladostnikih z ASD, lahko razdražljivost odpravijo simptomatično. Največ dokazov za zdravljenje razdražljivosti in agresije imata antipsihotika druge generacije risperidon in aripiprazol, ki sta za ta namen odobrena s strani FDA. Aripiprazol in risperidon sta enako učinkovita pri razdražljivosti, vendar aripiprazol deluje hitreje in ima manj stranskih učinkov, vključno z manjšim tveganjem za hiperprolaktinemijo, zaradi česar ga bolniki, ki imajo neželene učinke risperidona, dobro prenašajo. Antipsihotike prve generacije – namreč haloperidol in loksapin – je treba uporabiti, kadar so antipsihotiki druge generacije manj zaželeni. Otroci z ASD imajo pogosto polifarmacijo, kar poveča tveganje za neželene učinke in interakcije z zdravili. Zato so klinični farmacevti in farmacevti v skupnosti ključnega pomena pri izboljšanju oskrbe s svetovanjem o izbiri terapije, odmerkih, medsebojnem delovanju zdravil in adherenci ter zagotavljanjem stalnega spremljanja.
REFERENCE
1. Hostutler CA, Shahidullah JD, Baum RA, Groves BK. Medpoklicne vloge za podporo predpisovanja psihotropnih zdravil za ASD. V: McClain MB, Shahidullah JD, Mezher KR, ur. Medpoklicna koordinacija oskrbe za pediatrično motnjo avtističnega spektra. Cham, Švica: Springer; 2020: 275-287.
2. Kale G, Addepalli V, Joshi S. Posnetek introspekcije motnje avtističnega spektra. Mol Biol Rep. 2024;51(1):610.
3. Lim JJ, Anagnostou E. Biomedicinske intervencije za motnje avtističnega spektra. V: Eisenstat DD, Goldowitz D, Oberlander TF, Yager JY, ur. Nevrorazvojna pediatrija. Cham, Švica: Springer; 2023: 327-335.
4. Psihotropna zdravila. V: Bennett M, Goodall E, Nugent J. Izbira učinkovite podpore za osebe z avtističnim spektrom: vodnik, ki temelji na akademskih perspektivah in življenjskih izkušnjah. 1. izd. London, Anglija: Routledge; 2021: 159-181.
5. O’Nions E, Happé F, Evers K, et al. Kako starši pri otrocih z motnjami avtističnega spektra obvladajo razdražljivost, izzivalno vedenje, neskladnost in tesnobo? Meta-sinteza. J Avtizem Dev Disord. 2018; 48 (4): 1272-1286.
6. Persico AM, Ricciardello A, Cucinotta F. Psihofarmakologija motnje avtističnega spektra in Rettov sindrom. Handb Clin Neurol. 2019; 165: 391-414.
7. Hellings J. Farmakoterapija pri motnjah avtističnega spektra, vključno z obetavnimi starejšimi zdravili, ki upravičujejo preskušanja. Svetovna psihiatrija J. 2023; 13 (6): 262-277.
8. Informacije o zdravilu Risperdal (risperidon). Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals Inc; avgust 2022.
9. Informacije o izdelku Abilify (aripiprazol). Rockville, MD: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; junij 2024.
10. Persico AM, Ricciardello A, Lamberti M, et al. Pediatrična psihofarmakologija motnje avtističnega spektra: sistematični pregled - I. del: preteklost in sedanjost. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;110:110326.
11. Informacije o izdelku haloperidol. Maple Grove, MN: Upsher-Smith Laboratories, LLC; julij 2020.
12. Informacije o izdelku Loxitane (loxapine). Corona, CA: Watson Laboratories, Inc; februar 2017.
13. Informacije o izdelku Adasuve (loxapine). Mountain View, CA: Alexza Pharmaceuticals, Inc; januar 2022.
14. Informacije o izdelku Abilify MyCite (aripiprazol). Rockville, MD: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; februar 2023.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
