Profilaksa venske tromboembolije v porodništvu
US Pharm . 2023;48(9):HS2-HS11.
POVZETEK: Venska trombembolija (VTE) je potencialno smrtno nevarna tvorba tromba v spodnjih okončinah ali pljučih. Porodniško obdobje je ranljiv čas, ki uravnoteži tveganje za plod in tveganje za mater ter hodi po tanki črti med krvavitvijo in trombo. Zaradi omejenih razpoložljivih podatkov o varnosti zdravil v porodniškem obdobju priporočena profilaktična zdravila za VTE vključujejo nefrakcioniran heparin in heparin z nizko molekulsko maso. Farmacevti igrajo ključno vlogo pri prepoznavanju pacientk, pri katerih obstaja tveganje za VTE, svetovanju pacientkam o možnih tveganjih zdravil pred in po porodu ter pri preverjanju, ali pacientke prejemajo ustrezne odmerke profilaktičnih zdravil.
Venska trombembolija (VTE) je zaplet nosečnosti, ki ga mnogi izvajalci težko obvladujejo. Čeprav VTE pri porodniških bolnicah ni pogosta, prizadene približno 0,5 do 2 bolnici na 1000 nosečnic. 1 VTE je peti najpogostejši vzrok umrljivosti mater (10,5 %) v Združenih državah Amerike, pred kardiovaskularnimi boleznimi, okužbami, kardiomiopatijo in krvavitvijo. 1.2 Dejavniki, vključno z zdravili, ki prehajajo skozi placento ali se pojavijo v materinem mleku, in splošno tveganje za poškodbe ploda, skrbijo mnoge zdravnike glede začetka profilaktičnega zdravljenja VTE pri bodočih materah. 1 Vendar pa je lahko ustrezna profilaksa VTE pri materah z visokim tveganjem ključna za preprečevanje nadaljnjih zapletov, vključno z miokardnim infarktom, paralizo, možgansko kapjo in smrtjo med ali po porodu. 3
VTE je nastanek strdka v krvni žili pljuč in/ali spodnjih okončin. 4 Osemdeset odstotkov zapletov v nosečnosti, povezanih z VTE, je povezanih z venoznim izvorom. 1.3 Domneva se, da se je VTE razvila kot kompenzacijski mehanizem zaradi tveganja krvavitve med porodniškim obdobjem. 5 Globoka venska tromboza (GVT) je pogostejša in se pojavi v 80 % v primerjavi s pljučno embolijo (PE), ki se pojavi v 20 % primerov VTE, povezanih z nosečnostjo. 1 Obdobje pred porodom poveča tveganje za VTE za 5-krat v študijah primerjave starosti. 1 Najbolj ranljivo obdobje porodniških bolnic je poporodno obdobje, kjer se tveganje v povprečju poveča za 15- do 35-krat. 1 V poporodnem obdobju se tveganje hitro zmanjša po prvih 3 do 6 tednih, vendar se ne vrne na izhodiščno vrednost do 12 tednov po porodu. 1
Od leta 1987 CDC spremlja vzroke umrljivosti, povezane z nosečnostjo, z uporabo sistema za spremljanje umrljivosti v nosečnosti. 2 Ta program nadzora kaže naraščajoči trend smrti, povezanih z nosečnostjo. 2 Leta 1987 je umrlo 7,2 na 100.000 živorojenih otrok, leta 2019 pa se je stopnja povečala na 17,6 na 100.000 živorojenih otrok. 2 Ker se stopnja umrljivosti med nosečnostjo povečuje, je nujno treba preučiti glavne vzroke umrljivosti v tej populaciji in se seznaniti s profilaktičnimi možnostmi in možnostmi zdravljenja za zmanjšanje tveganja zapletov.
Patofiziologija VTE v porodništvu
Hemodinamska stabilnost med nosečnostjo je občutljivo ravnovesje med krvavitvijo in hiperkoagulabilnostjo, saj sta oba glavna vzroka umrljivosti, povezane z nosečnostjo. 2 To ravnovesje vzdržujejo naravni prokoagulanti, kot so trombin, von Willebrandov faktor, reaktivne kisikove spojine, tkivni faktor, inhibitor aktivatorja plazminogena–1 in nasprotni antikoagulantni dejavniki, vključno s trombomodulinom, tkivnim aktivatorjem plazminogena, antitrombinom in heparinu podobnimi proteoglikani . 5 Zaradi pomanjkanja raziskav pri nosečnicah je malo analitičnih podatkov, ki bi podpirali neposredno pot VTE v porodništvu. 6 Tveganje za krvavitev v primerjavi s trombembolijo pri porodniških bolnicah je v veliki meri odvisno od dejavnikov tveganja, ki niso odvisni od bolnika. 7 Tveganje je povezano tudi s hormonskimi spremembami v nosečnosti glede na stanje pred nosečnostjo. 7 Te spremembe lahko povzročijo hiperkoagulabilnost krvi, kar vodi do povečanega tveganja za razvoj VTE in poznejših zapletov. 6 Estrogen je glavni hormon, na katerega vpliva nosečnost. Nenehno naraščajoče ravni estrogena v obtoku povečajo viskoznost krvi, koagulacijske faktorje VII, VIII in X ter druge prokoagulante, o katerih smo že razpravljali. 6 Ko porodniška bolnica razvije VTE, jo pogosto vidimo kot proksimalni tromb, ko se pojavi zaradi povečanja ravni estrogena. 3 Na splošno je verjetneje, da bo GVT, ki se razvije med nosečnostjo, velika in najdena v spodnjem levem ekstremitetu; vendar natančen mehanizem tega trenda ni znan. 3 Medenična DVT se pojavi skoraj izključno med nosečnostjo in se pojavi pri 10 % porodniških bolnic. 3 Hiperkoagulabilnost krvi med nosečnostjo povzroči spremembo krvnega pretoka in ta proces je potencialno najbolj dejavnik, ki prispeva k razvoju VTE med nosečnostjo. 3.8 Teorija, ki jo je razvil Rudolf Virchow, pojasnjuje, da je VTE lahko povezana s tremi dejavniki: hiperkoagulabilnostjo krvi, spremembo pretoka krvi skozi žile in vaskularno ali endotelno poškodbo. 8 Prisotnost teh dejavnikov tveganja je pogosto povezana in vodi do povečanega tveganja za razvoj VTE. 8 Približno 80 % bolnikov z VTE ima neposreden dejavnik, ki ga je mogoče povezati nazaj z Virchowovo triado (glejte TABELA 1 ). 8
Prejšnja zgodovina VTE je eden največjih dejavnikov tveganja za razvoj VTE pri ženskah med porodniškim obdobjem; do 25 % dogodkov je posledica ponovitve. Vendar so ob ustrezni antikoagulaciji opazili zmanjšanje ponovitve VTE z 12,2 % na 2,4 %. 3 Ugotovljeno je bilo, da drugi dejavniki tveganja, ki se nanašajo na porodniške bolnice, vključno s trombofilijo, zdravstvenimi stanji, ki povečujejo tveganje za VTE, večplodno nosečnostjo, hiperemezo, transfuzijami med nosečnostjo, okužbo po porodu, motnjami tekočin in/ali elektrolitov ter porodom s carskim rezom, povečajo tveganje za VTE. 5
Študija o incidenci, tveganju in umrljivosti zaradi VTE med nosečnostjo, ki je preučevala 9.058.162 nosečnosti, je pokazala, da je starost neposredno sorazmerna s tveganjem za razvoj VTE. Študija je pokazala najmanjšo tvegano povezavo pri ženskah, starih od 20 do 24 let. Ko se je starost dvignila na 35 let in več, je bila povezava tveganja veliko večja kot pri mlajših. 5 Ista študija je pokazala, da so temnopolte ženske izpostavljene večjemu tveganju, ženske azijskega ali latinskoameriškega porekla pa so bile med tistimi, ki imajo najmanj verjetnosti, da se bo med nosečnostjo ali po porodu pojavila VTE. 5
Drugi predlagani mehanizmi koagulacije v nosečnosti vključujejo hipoksijo ali vnetno reakcijo, ki med nosečnostjo aktivira endotelne celice, poveča odziv koagulacijske kaskade in dodatno zmanjša tipično prisotne antikoagulacijske faktorje. 6 Številna zdravila lahko vplivajo tudi na dejavnike Virchowove triade, kar dodatno prevrne lestvico hemostatskega ravnovesja. 6 Zdravila, ki lahko vplivajo na dejavnike v Virchowovi triadi, zaradi česar imajo bolniki večje tveganje za VTE, vključujejo 5-fluorouracil, antracikline, everolimus in druge mehanične tarče zaviralcev rapamicina, selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina, antipsihotike, zaviralce ciklooksigenaze-2, glukokortikoide, heparin in dajanje rekombinantnega humanega eritropoetina. 6
Zdravila
Izbira zdravil za profilakso in zdravljenje VTE je pomembna pri populaciji porodniških bolnic, saj je lahko razlika med življenjem in smrtjo. Številna zdravila, ki se uporabljajo za antikoagulacijo ne glede na nosečnost, lahko prehajajo skozi placento, preidejo v materino mleko ali povzročijo teratogenost. 6 Druga omejitev pri izbiri zdravljenja v porodniškem obdobju je pomanjkanje kliničnih študij in podatkov o ljudeh glede možnosti zdravljenja. 6 Etična omejitev kliničnih preskušanj v ranljivem obdobju nosečnosti ima omejene podatke na retrospektivne študije in raziskave na živalih. Priporočena profilaktična zdravila tako pred porodom kot po porodu sta heparin z nizko molekulsko maso (LMWH) in nefrakcionirani heparin (UFH), po podatkih Ameriške akademije porodničarjev in ginekologov (ACOG), Združenje porodničarjev in zdravnikov pa priporoča samo LMWH. Kanadski ginekologi. 1.9 Odmerjanje LMWH in UFH temelji na nizki ali vmesni strategiji odmerjanja; odmerke je mogoče prilagoditi običajnemu profilaktičnemu odmerku glede na stopnjo tveganja in povečanje telesne mase, povezano z nosečnostjo (glejte TABELA 2 ). 7
Zaradi omejenih raziskav in velikega tveganja, ki ga predstavlja VTE, je treba ženskam z največjim tveganjem za VTE zaradi mehanske srčne zaklopke ali anamneze ponovitve VTE ob popolni antikoagulaciji priporočiti nosečnost. Dokazano je, da ima varfarin obsežne teratogene učinke, zato ga ne priporočamo po 6 tednih nosečnosti. 1.10 Medtem ko za zdravila z neposrednim peroralnim antikoagulantom (DOAC) ni dovolj podatkov, ki bi podpirali njihovo uporabo v nosečnosti, mnogi pričakujejo, da bodo zdravila iz razreda DOAC, vključno z apiksabanom, edoksabanom, rivaroksabanom in dabigatranom, prešla placento. 11-14 ACOG priporoča, da se ženskam v rodni dobi, ki jemljejo DOAC ali varfarin, svetuje o s tem povezanih možnih tveganjih, spodbujajo pa se tudi redni testi nosečnosti. petnajst Če se pri bolnici GVT pojavi 2 do 4 tedne pred pričakovanim porodom, je treba razmisliti o filtru spodnje vene cave. 1
Spremljanje
Terapevtsko zdravljenje z antikoagulantnimi zdravili zahteva natančno spremljanje celotne krvne slike (CBC), vključno s trombociti, hemoglobinom in hematokritom. 16,17 Spremljanje znakov in simptomov krvavitve je bistvenega pomena pri dajanju profilaktičnih ali terapevtskih odmerkov antikoagulantov, zlasti pri populacijah z visokim tveganjem, kot je porodništvo. 16,17 Vse porodniške bolnice, ne glede na status tveganja, je treba spremljati glede znakov in simptomov tromboze s fizičnimi in laboratorijskimi preiskavami. Če sumite na tromb, so morda potrebni testi, kot so CBC, D-dimer, ultrazvok ali CT. 6
Preventiva v predporodnem obdobju
Profilaktično zdravljenje je indicirano, kadar je tveganje za VTE večje od možnih tveganj, povezanih z zapleti in krvavitvijo z UFH ali LMWH. 5 Največ koristi je opaziti pri bolnikih z anamnezo tromboze, saj je pri tej populaciji večje tveganje za ponovitev. 5 Bolnicam s trombofilijo ali antifosfolipidnim sindromom lahko koristi tudi antikoagulacija med nosečnostjo. 5 V skladu z ACOG in American College of Chest Physicians (ACCP) je farmakološko zdravljenje priporočljivo pri bolnicah z anamnezo VTE v nosečnosti ali v povezavi z estrogenom ter pri ženskah s ponavljajočo se VTE. 18 Pri vseh nosečnostih s tveganjem za VTE, ki ne izpolnjujejo meril za farmakološko obvladovanje, je priporočljiv klinični nadzor, bolnico pa je treba poučiti o znakih in simptomih VTE. 5 Znaki/simptomi, o katerih je treba poučiti bolnika, vključujejo bolečino/otekanje nog, toplo kožo na dotik, rdečo obarvanost, nepojasnjeno težko dihanje, hitro dihanje in bolečine v prsih. 19 Če je porod pričakovan ali načrtovan, zadržite antikoagulacijsko zdravljenje 24 ur. 5 Nevraksialno blokado je treba vzdrževati 10 do 12 ur po zadnjem profilaktičnem odmerku LMWH ali 24 ur po terapevtskem odmerku. 1
Preventiva v poporodnem obdobju
Poporodno obdobje predstavlja največje tveganje za VTE pri porodniških bolnicah. 1 Pacienti se lahko odločijo za pnevmatsko napravo do ambulante; vendar je uporaba sporna. dvajset Pnevmatske naprave v nosečnosti nimajo zadostnih dokazov, vendar lahko zmerno zmanjšajo tveganje za GVT brez tveganj, povezanih z antikoagulacijo. dvajset Preizkus CLOTS 3 je pokazal, da so bolniki, ki so okrevali po možganski kapi, imeli koristi od pnevmatskih naprav, ko so bili nepokretni. enaindvajset V randomiziranem, nadzorovanem preskušanju 49 bolnic, ki so imele porod s carskim rezom, so uporabljali naprave za pnevmatsko kompresijo v primerjavi z običajno oskrbo in ugotovili, da ni razlike v označevalcih fibrinolize med krakoma zdravljenja. 22 Bolniki, ki so bili anketirani o pomanjkljivostih uporabe pnevmatskih naprav, so poročali o vročih nogah in znojenju kot najpogostejšem, sledijo pa jim omejeno gibanje in nevšečnosti. 23 Če je priporočena tradicionalna antikoagulacija, se zdravila ne sme začeti uporabljati pred 4 do 6 urami po vaginalnem porodu in 6 do 12 urah po carskem rezu, da bi zmanjšali zaplete s krvavitvami, povezanimi s porodom. 1 Merila za antikoagulacijo v poporodnem obdobju so manj stroga zaradi povečanega tveganja za VTE in ni več povezanega tveganja za poškodbe ploda. 5
Vloga farmacevta
Vloga farmacevta pri preprečevanju VTE pri porodniških bolnicah je predvsem v izobraževanju o tveganjih, povezanih z antikoagulantnimi zdravili pri ženskah v rodni dobi in porodniških bolnicah. Ko bolnica začne jemati antikoagulacijo pred ali po porodu, bo farmacevt preveril, ali bolnica prejema pravilen odmerek (nizek, vmesni ali zdravljenje) in trajanje, kot je primerno za obdobje nosečnosti, v kateri je bolnica trenutno. Farmacevti igrajo tudi vlogo vlogo pri presejanju bolnikov, pri katerih bi lahko obstajalo veliko tveganje za VTE, in priporočanju kliničnega nadzora ali antikoagulacijskega zdravljenja. Nazadnje, kot farmacevti moramo upoštevati trenutna in pretekla zdravstvena stanja, zdravila in življenjski slog vsakega bolnika, da na bolnika gledamo kot na celoto in zagotovimo na bolnika osredotočeno oskrbo glede profilakse VTE.
Zaključek
Obstaja veliko različnih dejavnikov tveganja za VTE, ki jih je treba upoštevati pri porodniških bolnicah, kot so tveganja za posamezne pacientke, patofiziološko tveganje hiperkoagulabilnosti in inherentna tveganja, povezana s predporodnim ali poporodnim obdobjem. Kot zdravniki je bistveno, da identificiramo bolnike, ki bi jim lahko koristil klinični nadzor, pnevmatske naprave in/ali antikoagulantna zdravila. Prepoznavanje bolnikov z visokim tveganjem in skrbno tehtanje tveganja koagulacije in krvavitve je lahko ključ do zmanjšanja števila bolnikov, pri katerih se pojavi VTE, in posledično števila bolnikov z zapleti VTE, vključno s paralizo, možgansko kapjo, miokardnim infarktom in smrtjo. Splošni cilj izvajalcev zdravstvenih storitev je zagotavljanje oskrbe, osredotočene na bolnika. VTE v porodništvu je ključni primer, ko je upoštevanje vsakega dejavnika in interdisciplinarni pristop bistvenega pomena za rezultate bolnikov.
REFERENCE
1. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, et al. Smernice za zdravljenje in preprečevanje venske trombembolije, povezane s porodništvom. J Tromboliza tromboze . 2016; 41: 92-128. 2. CDC. Sistem nadzora umrljivosti v nosečnosti. 23. marec 2023. www.cdc.gov/reproductivehealth/maternal-mortality/pregnancy-mortality-surveillance-system.htm. Accessed June 22, 2023.
3. James AH. Venska trombembolija v nosečnosti. Arterioscler Thromb Vasc Biol . 2009; 29: 326-331. 4. Bauer KA, Lip GYH. Pregled vzrokov za vensko trombozo. UpToDate. 8. februar 2023. www.uptodate.com/contents/overview-of-the-causes-of-venous-thrombosis. Accessed August 8, 2023.
5. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venska trombembolija v nosečnosti in poporodnem obdobju: incidenca, dejavniki tveganja in umrljivost. Am J Obstet Gynecol . 2006; 194 (5): 1311-1315. 6. Struble E, Harrouk W, DeFelice A, et al. Neklinični vidiki venske tromboze v nosečnosti. Prirojene napake Res C Embrio danes . 2015; 105 (3): 190-200.
7. Malhotra A, Weinberger SE. Globoka venska tromboza in pljučna embolija v nosečnosti: preprečevanje. UpToDate. 19. julij 2023. www.uptodate.com/contents/deep-vein-thrombosis-and-pulmonary-embolism-in-pregnancy-prevention. Accessed August 8, 2023. 8. Triada Kushner A. Virchow. V: StatPearls [Internet]. Otok zakladov, FL: StatPearls Publishing; 2023 Jan-.
9. Chan W, Rey E, Kent N, et al. Venska trombembolija in antitrombotična terapija v nosečnosti. J Obstet Gynaecol Can . 2014;36(6):527-553. 10. Varfarin. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
11. Apiksaban. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 12. Edoksaban. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
13. Rivaroksaban. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 14. Dabigatran. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
15. Fondaparinuks. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 16. Heparin. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
17. Enoksaparin. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023. 18. Dalteparin. V: Leksikomp na spletu. Waltham, MA: Wolters Kluwer. https://online.lexi.com. Accessed June 2, 2023.
19. Ameriško združenje za srce. Simptomi in diagnoza venske trombembolije (VTE). 22. julij 2021. www.heart.org/en/health-topics/venous-thromboembolism/symptoms-and-diagnosis-of-venous-thromboembolism-vte. Accessed June 22, 2023. 20. Arabi Y, Al-Hameed F, Burns K, et al. Dodatna intermitentna pnevmatska kompresija za vensko tromboprofilakso. N Engl J Med . 2019;380:1305-1315.
21. Dennis M, Sandercock P, Graham C, et al. Preizkus strdkov v nogah ali nogavicah po kapi (CLOTS) 3: randomizirano kontrolirano preskušanje za ugotavljanje, ali intermitentna pnevmatska kompresija zmanjša tveganje za globoko vensko trombozo po kapi, in za oceno njene stroškovne učinkovitosti. Health Technol Assess . 2015;19(76):1-90. 22. Reddick K, Smrtka M, Grotegut C, et al. Učinki intermitentne pnevmatske kompresije med porodom s carskim rezom na fibrinolizo. Am J Perinatol . 2014; 31 (9): 735-740.
23. Reinhard M, Flynn K, Palatnik A. Ovire in pomočniki, o katerih so poročali pacienti, za intermitentno uporabo pnevmatske kompresijske naprave na predporodni enoti. J Mater Fetal Neonatal Med . 2022;35(26):10388-10394.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
