Preiskovanje zaviralcev SGLT2 pri srčnem popuščanju
US Pharm . 2023;48(3):45-48.
POVZETEK: Srčno popuščanje z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF) je kronična bolezen, katere razširjenost narašča in prispeva k skupni incidenci srčnega popuščanja. Zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2i) so bili uvedeni v medicinsko terapijo srčnega popuščanja z zmanjšanim iztisnim deležem, usmerjeno v smernice, in so bili dodani smernicam HFpEF na podlagi nadaljnjih preskušanj. Kot učinek za celoten razred je bilo dokazano, da SGLT2i zmanjša kombinacijo hospitalizacij in srčno-žilne smrti pri bolnikih s HFpEF. Ti rezultati zagotavljajo dokaz za razširitev uporabe SGLT2i v podskupini bolnikov s srčnim popuščanjem z ohranjenim iztisnim deležem.
Srčno popuščanje (HF) je vse bolj razširjena bolezen, ki naj bi do leta 2030 prizadela več kot 8 milijonov ljudi, starejših od 18 let. 1 Umrljivost zaradi srčnega popuščanja je znatna, s trenutnim farmakološkim zdravljenjem, ki je usmerjeno na dejavnike tveganja za srčno popuščanje in izboljša preživetje; vendar pa se pojavljajo novi podatki, ki kažejo, da bi se te izboljšave v preživetju »lahko sčasoma izravnale«. 1 Razširjenost srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF), opredeljenega kot EF ≥50 %, narašča in domneva se, da povzroča splošno povečanje srčnega popuščanja. 1 Dejavniki tveganja za HFpEF v primerjavi s HF z zmanjšanim iztisnim deležem (HFrEF) vključujejo višjo starost, ženske, hipertenzijo, debelost in anemijo, pri čemer dejavniki, kot so sladkorna bolezen, koronarna srčna bolezen, kajenje in hipertenzija, prispevajo k splošnemu tveganju za HF. 1 S smernicami usmerjeno zdravljenje HFrEF je dobro opredeljeno; vendar je pristop k HFpEF manj jasen.
Mehanizem delovanja
Zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2i) so bili nedavno vključeni v smernice za zdravljenje zaradi zmanjšane hospitalizacije zaradi HF in srčno-žilne (KV) umrljivosti pri bolnikih s HFpEF. 2 Poleg ustreznega nadzora krvnega tlaka so SGLT2i edina neposredna terapija, priznana v smernicah za zmanjšanje umrljivosti pri HFpEF. Ta sredstva delujejo tako, da blokirajo protein SGLT2 v proksimalnem tubulu nefrona, kar zmanjša količino reabsorbirane glukoze in natrija v krvi. To zaviranje povzroči glikozurijo in posledično natriurezo, kar na koncu zniža koncentracijo glukoze v serumu. 3 Medtem ko je antihiperglikemični izid, dosežen s temi zdravili, pomemben, je bilo več kardioprotektivnih učinkov SGLT2i dokazanih pri bolnikih s srčnim popuščanjem ne glede na prisotnost sladkorne bolezni. Ti ugodni učinki vključujejo znižanje krvnega tlaka, natriurezo in diurezo, izboljšano presnovo srčne energije, preprečevanje vnetja, izboljšan nadzor glukoze in izgubo teže. 4 Predlaganih je bilo več možnih mehanizmov, ki so usmerjeni na dejavnike tveganja za srčno popuščanje za ustvarjanje kardioprotektivnih učinkov. Ta članek preučuje dokaze o koristih SGLT2i pri bolnikih s HFpEF.
Kardioprotektivni učinki SGLT2i pri HFrEF so bili dokazani ne glede na status sladkorne bolezni. Srčnožilni in ledvični izidi pri bolnikih s srčnim popuščanjem (Zmanjšano EMPEROR) in preskušanji dapagliflozina pri bolnikih s srčnim popuščanjem in zmanjšanim iztisnim deležem (DAPA-HF) sta bila bistvena za razširitev uporabe SGLT2i pri bolnikih s HFrEF, vendar brez sladkorne bolezni. 5.6 Oba, dapagliflozin in empagliflozin, sta pokazala znatno zmanjšanje smrti zaradi srčno-žilnih bolezni. 5.6 Poleg tega je bil empagliflozin boljši pri zmanjševanju hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja, dapagliflozin pa je zmanjšal stopnje poslabšanja srčnega popuščanja. 5.6 Ti rezultati so spodbudili vključitev SGLT2i v smernice HFrEF kot zdravila prve izbire s priporočilom razreda I v stopnji C ali D HFrEF. 2 To je bil pomemben dodatek k zdravljenju HFrEF; vendar rezultatov ni mogoče ekstrapolirati na bolnike s HFpEF zaradi značilnosti ozadja preskušanih populacij.
Ker so bila ta sredstva v veliki meri sprejeta pri zdravljenju HFrEF, so priporočila za HFpEF še vedno ostala nejasna. V prizadevanju za ovrednotenje SGLT2i v populacijah HFpEF je bilo tako izvedenih več randomiziranih preskušanj za oceno učinkovitosti in splošne koristi pri tej podskupini bolezni.
Randomizirana preskušanja
Ustrezna klinična preskušanja, ki ocenjujejo dokaze za SGLT2i pri HFpEF, so prikazana v TABELA 1 . EMPEROR-Preserved je bilo prvo prelomno preskušanje za SGLT2i pri populaciji srčnega popuščanja z iztisnim deležem levega prekata (LVEF) > 40 %. 7 V randomiziranem, dvojno slepem, na dogodke usmerjenem preskušanju so 10 mg empagliflozina primerjali s placebom, pri čemer so ocenili sestavljen primarni izid srčno-žilnih smrti ali hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja. Skupaj 66,8 % bolnikov je imelo EF ≥50 %, manj kot polovica (49 %) udeležencev preskušanja pa je imela diagnozo sladkorne bolezni. To preskušanje je dokazalo superiornost empagliflozina pred placebom, saj je imela preskušana skupina 21 % manjše relativno tveganje sestavljenega primarnega izida (6,9 proti 8,7 dogodkov na 100 bolnik-let; razmerje ogroženosti [HR] 0,79; 95 % IZ 0,69 -0,90; P <,001). Ta rezultat je bil posledica 29-odstotnega manjšega tveganja hospitalizacij v skupini z empagliflozinom (HR 0,71; 95-% IZ 0,60–0,83), saj empagliflozin sam ni pomembno zmanjšal srčno-žilnih smrti. Koristi, ki izhajajo iz empagliflozina pri tej populaciji, dajejo prednost uporabi SGLT2i pri bolnikih s HFpEF. 7
Simptomi srčnega popuščanja in telesne omejitve so bili ovrednoteni v populaciji HFpEF, randomizirani na dapagliflozin ali placebo v preskušanju PRESERVED-HF. 8 V preskušanju je bil kot primarni zanimiv izid uporabljen rezultat vprašalnika kliničnega povzetka kardiomiopatije Kansas City (KCCQ-CS), izmerjen po 12 tednih. To je bilo ocenjeno pri populaciji bolnikov s skupnim povprečnim EF 60 % in trajanjem HF približno 3 leta. KCCQ je mednarodni standardni vprašalnik, ki ga izpolnijo bolniki in ki zdravnikom omogoča kvantificiranje vpliva srčnega popuščanja na bolnikovo zdravstveno stanje (simptomi, delovanje in kakovost življenja). 9 Klinični skupni rezultat je natančnejše povprečje telesne omejitve in skupnih simptomov. 9 Vsaka domena je ocenjena z oceno od 0 do 100, pri čemer je 0 najslabši in 100 najboljši status, klinično pomembno izboljšanje pa je povečanje za ≥5 točk. 9 Dapagliflozin v odmerku 10 mg je izboljšal splošne simptome v oceni skupnih simptomov KCCQ (KCCQ-TSS) (velikost učinka, 5,8 točke; 95 % IZ 2,0–9,6, P = 0,003) in telesne omejitve (velikost učinka za KCCQ-PL, 5,3 točke ( 95 % IZ 0,7-10,0, P = 0,026) Ti rezultati so bili skladni za vse bolnike, vključene v preskušanje, ne glede na status sladkorne bolezni. 8
Kanagliflozin je podobno pokazal znatno izboljšanje kakovosti življenja bolnikov s srčnim popuščanjem (tako HFrEF kot HFpEF), kar dodatno ponazarja, da se koristi lahko pojavijo 'že 2 tedna po začetku zdravljenja'. 10 To je bilo dokazano v novem preskušanju CHIEF-HF, ki je uporabilo decentralizirano zasnovo študije na daljavo za oceno KCCQ-TSS po 12 tednih pri bolnikih, randomiziranih na 100 mg kanagliflozina ali placebo. Kanagliflozinu je dal prednost povprečno izboljšanje za 4,3 točke na lestvici KCCQ-TSS v primerjavi s placebom (95-odstotni IZ 0,8-7,8; P = 0,016), prav tako izboljšana kakovost življenja, fizične omejitve in skupni dnevni rezultati korakov. Čeprav niso bili ocenjeni nobeni klinični izidi, tako PRESERVED-HF kot CHIEF-HF dokazujeta koristi SGLT2i na rezultate življenjskega sloga bolnikov. 10
Najnovejše preskušanje je dapagliflozin pri srčnem popuščanju z blago zmanjšanim ali ohranjenim iztisnim deležem (DELIVER), v katerem so ocenili 10 mg dapagliflozina na dan v primerjavi s placebom. enajst Bolniki so bili stari 40 let ali več in so bili vključeni, če so imeli stabilizirano srčno popuščanje z LVEF > 40 %, znake strukturne bolezni srca, povišano raven natriuretičnega peptida in simptome HF funkcijskega razreda II-IV Newyorškega združenja za srce (NYHA). Raziskovalci so vključili edinstvene podskupine bolnikov, kot so tisti z okrnjenim EF, ki so predhodno imeli EF <40 %, dokler je bil ob začetku preskušanja >40 %. Bolniki so bili vključeni kot ambulantni bolniki in med hospitalizacijo zaradi HF; vendar odstotek bolnikov v vsaki kategoriji ni bil določen. Povprečni LVEF v skupini z empagliflozinom je bil 54,0 ± 8,6 % in 54,3 ± 8,9 % v skupini s placebom. Razčlenitev EF je bila 33,7 % bolnikov na splošno z LVEF od 41 % do 49 %, 36 % z EF od 50 % do 59 % in 30,1 % z EF ≥60 %. Dapagliflozin 10 mg na dan ali placebo so proučevali poleg običajnega zdravljenja srčnega popuščanja, vključno z več kot 70 % bolnikov, ki so jemali diuretik Henlejeve zanke ali zaviralec adrenergičnih receptorjev beta, in druge, ki so jemali zaviralec sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) ali antagonist mineralokortikoidnih receptorjev (MRA). ). Primarni rezultat je bil sestavljen iz poslabšanja HF ali CV smrti. Rezultati so bili podobni preskušanju EMPEROR-Preserved, ki je pokazalo pomembno zmanjšanje za 18 % hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja z dapagliflozinom (HR 0,82; 95 % IZ 0,73–0,92, P <,001) in brez pomembne razlike v srčno-žilni smrti. V podskupini bolnikov z EF >60 % so bili rezultati za sestavljeni primarni izid skladni s splošnimi ugotovitvami. Prejšnja preskušanja so pokazala, da se korist SGLT2i zmanjša, ko je EF >60 %, zato DELIVER zagotavlja edinstvene rezultate, ki kažejo, da je mogoče te učinkovine dodatno ekstrapolirati na tiste z višjim EF in simptomi razreda II do IV po NYHA. 12 DELIVER je okrepil rezultate EMPEROR-Preserved in dodatno podprl uporabo SGLT2i za zmanjšanje hospitalizacij pri HFpEF. enajst
Izvedena je bila metaanaliza za ovrednotenje SGLT2i glede primarnega izida sestavljenega časa do srčno-žilne smrti ali prve hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja. 12 Rezultati EMPEROR-Preserved in DELIVER so bili ocenjeni kot pomembni preskušanji pri bolnikih s HFpEF; avtorji so vključili tudi DAPA-HF, EMPEROR-Reduced in SOLOIST-WHF za povečanje moči za oceno različnih kliničnih končnih točk. Večina bolnikov v vseh preskušanjih je imela simptome razreda II po NYHA, imela je izhodiščno srednjo vrednost BNP N-terminalnega (NT)-pro hormona, ki je znašala od 974 pg/mL do 1910 pg/mL, minimalna ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) pa je bila v razponu od 20 do 30 ml/min/1,73 m 2 . Rezultati EMPEROR-Preserved in DELIVER so zmanjšali sestavljeni primarni izid, pri čemer so bili rezultati skladni za skrajšanje časa do srčno-žilne smrti (HR 0,88; 95 % IZ 0,77–1,00) in prve hospitalizacije zaradi HF (HR 0,74; 95 % IZ 0,67). -0,83). Te podatke je bilo mogoče posplošiti za vsa ozadja bolnikov in podskupine. Pomembno je, da združeni rezultati EMPEROR-Preserved in DELIVER dokazujejo, da se koristi razširijo na bolnike z LVEF >60 %, ugotovitev, ki ni bila dokazana z drugimi farmakološkimi možnostmi. 12
Na splošno je iz ocene petih preskušanj v metaanalizi prišlo do znatnega zmanjšanja sestavljenega primarnega opazovanega dogodka, pri čemer je bila »največja korist SGLT2i glede na standardno terapijo pri bolnikih s HF 28-odstotno relativno zmanjšanje tveganja hospitalizacije zaradi HF.' 12 To povzroči število, ki je potrebno za zdravljenje 28 bolnikov, da se prepreči ena srčno-žilna smrt ali hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja. 12
Neželeni učinki
Skozi vsako od zgornjih preskušanj so bili skupni in resni neželeni učinki podobni med skupinama preskušanih zdravil in placebom. Prevalenca nezapletenih okužb genitalij in sečil ter hipotenzije je bila večja pri empagliflozinu v preskušanju EMPEROR-Preserved, kar je skladno s prejšnjimi ugotovitvami SGLT2i. 7 Stopnje diabetične ketoacidoze, hipoglikemije in amputacije spodnjih okončin se z uporabo SGLT2i niso povečale. 7-9 Pomembno je, da pri sredstvih SGLT2i niso opazili nobenih novih neželenih učinkov, razen tistih, ki so jih prej odkrili v preskušanjih HFrEF.
Rezultati zgornjih preskušanj SGLT2i so izzvali nedavne spremembe smernic AHA/ACC HF v zvezi z obvladovanjem HFpEF. Posodobitve smernic zdaj dajejo SGLT2i pri HFpEF priporočilo 2a, kar je najvišji razred priporočil za katero koli zdravilo za zdravljenje HFpEF. 2 Druga priporočila smernic za HFpEF vključujejo diuretike za zastoje in izboljšanje simptomov, kot tudi MRA, zaviralce angiotenzinskih receptorjev in zaviralce angiotenzinskih receptorjev-neprilizina za zmanjšanje hospitalizacij pri tistih, 'zlasti z LVEF na spodnjem koncu spektra.' 2 Dodatek zgornjih priporočil za farmakološko terapijo je ogromen v podskupini HFpEF, saj so prej zdravniki imeli omejene podatke o dogodkih v tej populaciji.
Uporaba SGLT2i v praksi
Pri uporabi teh dokazov in priporočil za uporabo v resničnem svetu je treba upoštevati značilnosti bolnikov v preskušanih populacijah. V obeh preskušanjih EMPEROR-Preserved in PRESERVED-HF so zdravila SGLT2i proučevali poleg običajnega zdravljenja, usmerjenega s smernicami za HF. Večina bolnikov je na začetku jemala zdravila RAAS, zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, diuretike Henlejeve zanke in statine, približno 30 % bolnikov pa je jemalo tudi MRA na začetku preskušanj. 7.8 To nakazuje, da je treba v praksi SGLT2i uporabljati kot sočasno zdravljenje z drugo ustrezno medicinsko terapijo srčnega popuščanja, ki je usmerjena v smernice. Bolniki s sladkorno boleznijo in brez nje ter tisti z eGFR <60 ml/min/m 2 , so bili vsi zastopani v populaciji bolnikov, kar je pokazalo, da so koristi SGLT2i pri HFpEF posplošljive na to široko populacijo bolnikov. 7.8 V preskušanju DELIVER so dodajanje dapagliflozina ocenili pri bolnikih, ki so bili hospitalizirani zaradi srčnega popuščanja. Čeprav so bili rezultati primarnega izida uporabni za to populacijo bolnikov, čas uvedbe med bivanjem v bolnišnici ni bil opredeljen, zato so bile potrebne prihodnje študije za oceno uporabe SGLT2i pri hospitaliziranih bolnikih s HFpEF.
Čeprav klinična preskušanja niso pokazala nobene razlike v neželenih učinkih med SGLT2i in placebom, so znani neželeni učinki SGLT2i. Stranski učinki vključujejo hipovolemijo, hipotenzijo, akutno ledvično poškodbo, okužbe sečil, genitourinarne glivične okužbe in nekaj primerov ketoacidoze. 13 Ob uvedbi zdravljenja je treba upoštevati tudi odmerek SGLT2i, ki se uporablja za indikacijo srčnega popuščanja. Empagliflozin 10 mg je doslej edini odmerek, za katerega so v preskušanjih HFrEF in HFpEF dokazali, da je varen in učinkovit pri zagotavljanju koristi za srce. 7 Dapagliflozin se priporoča tudi kot 10-mg odmerek pri bolnikih s HF, čeprav še ne daje indikacije za HFpEF, ki jo je označila FDA. 13 Preskušanje CHIEF-HF je pokazalo, da je 100-miligramski dnevni odmerek kanagliflozina izboljšal simptome srčnega popuščanja pri bolnikih, ni pa ocenil koristi ali varnostnih rezultatov pri višjih odmerkih, ki bi se lahko uporabljali za druge indikacije. 10
Zaključek
SGLT2i je pokazal zmanjšanje sestavljenega števila srčno-žilnih smrti in hospitalizacij zaradi HF pri bolnikih s HFpEF. Preskušanje EMPEROR-Preserved je pripomoglo k začetni uporabi teh učinkovin pri bolnikih z ohranjenim EF in vključitvi v smernice, medtem ko je preskušanje DELIVER pokazalo, da so koristi posplošene kot učinek za celoten razred. SGLT2i predstavlja zaželeno terapevtsko možnost za vedno bolj razširjeno bolezensko stanje, ki je prej imelo malo farmakoloških možnosti. Prednosti SGLT2i zagotavljajo možnost zdravljenja za bolnike s HFpEF z minimalnimi neželenimi učinki in na splošno so jih bolniki dobro prenašali. Potrebne so nadaljnje študije pri bolnikih s HFpEF, ki bodo lahko pokazale zmanjšanje srčno-žilne smrti s temi zdravili; vendar so na splošno varni in zagotavljajo številne prednosti pri HF, ne glede na LVEF.
REFERENCE
1. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, et al. Statistični podatki o srčnih boleznih in kapi – posodobitev za leto 2022: poročilo Ameriškega združenja za srce. Naklada . 2022;145:e153-e639.
2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 Smernice AHA/ACC/HFSA za obvladovanje srčnega popuščanja: poročilo skupnega odbora Ameriškega kolidža za kardiologijo/Ameriškega združenja za srce o smernicah klinične prakse. Naklada . 2022;145:e895-e1032.
3. Joshi SS, Singh T, Newby DE, Singh J. Terapija z zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2: mehanizmi delovanja pri srčnem popuščanju. srce . 2021; 107: 1032-1038.
4. Lopaschuk GD, Verma S. Mehanizmi kardiovaskularnih koristi zaviralcev natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2): pregled stanja tehnike. JACC Basic Transl Sci . 2020; 5 (6): 632-644.
5. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Kardiovaskularni in ledvični izidi z empagliflozinom pri srčnem popuščanju. N Engl J Med . 2020;383:1413-1424.
6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin pri bolnikih s srčnim popuščanjem in zmanjšanim iztisnim deležem. N Engl J Med . 2019; 381: 1995-2008.
7. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin pri srčnem popuščanju z ohranjenim iztisnim deležem. N Engl J Med . 2021;385:1451-1461.
8. Nassif ME, Windsor SL, Borlaug BA, et al. Zaviralec SGLT2 dapagliflozin pri srčnem popuščanju z ohranjenim iztisnim deležem: multicentrično randomizirano preskušanje. Noč z . 2021; 27: 1954-1960.
9. Spertus JA, Jones PG. Razvoj in validacija kratke različice vprašalnika o kardiomiopatiji v Kansas Cityju. Circ Cardiovasc Qual Outcomes . 2015; 8: 469-476.
10. Spertus JA, Birmingham MC, Nassif M, et al. Zaviralec SGLT2 kanagliflozin pri srčnem popuščanju: oddaljeno, na bolnika osredotočeno randomizirano preskušanje CHIEF-HF. Noč z . 2022; 28: 809-813.
11. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin pri srčnem popuščanju z blago zmanjšanim ali ohranjenim iztisnim deležem. N Engl J Med . 2022;387:1089-1098.
12. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, et al. Zaviralci SGLT-2 pri bolnikih s srčnim popuščanjem: obsežna metaanaliza petih randomiziranih kontroliranih preskušanj. Lanceta . 2022; 400: 757-767.
13. Dapagliflozin. Lexi-droge. Hudson, OH: Lexicomp, 2022. http://online.lexi.com/. Updated August 25, 2022. Accessed August 30, 2022.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
