Diagnosticiranje in zdravljenje optičnega nevromielitisa

US Pharm . 2023;48(1):HS-2-HS-9.

POVZETEK: Neuromyelitis optica (NMO) je avtoimunska motnja osrednjega živčnega sistema, ki cilja na optične živce in hrbtenjačo, kar povzroči optični nevritis oziroma mielitis. Motnja nevromielitisa optičnega spektra je ocenjena na svetovno razširjenost in povprečno letno incidenco 1-5/100.000 oziroma 1/770.000. Zaradi vzorcev recidivov in remisij je NMO težko ločiti od multiple skleroze. NMO pogosteje prizadene ženske, kar predstavlja približno 90 % primerov, in se običajno pogosteje pojavlja pri temnopoltih in vzhodnoazijskih osebah v zahodnih državah. Simptomi so lahko bolečina, disfunkcija črevesja in mehurja, utrujenost, kognitivne motnje in psihiatrične motnje. Zdravljenje je sestavljeno iz zdravljenja z zdravili za akutne recidive ter simptomatske in vzdrževalne terapije za preprečevanje ponovitev. Trenutno obstajajo samo tri zdravila, ki jih je FDA odobrila za NMO.

Neuromyelitis optica (NMO) je kronična, demielinizirajoča vnetna avtoimunska bolezen centralnega živčnega sistema (CNS), ki prizadene tako hrbtenjačo (mielitis) kot optične živce (optični nevritis). NMO sta prva opisala Eugene Devic in njegov študent Fernand Gault, zato se NMO imenuje tudi Devicova bolezen. ^1-3 Z boljšim razumevanjem bolezni, njenim odkrivanjem in najnovejšimi diagnostičnimi merili je bil skovan nov širši izraz kot motnja optičnega spektra nevromielitisa (NMOSD), ki vključuje bolj restriktivne oblike, kot sta ponavljajoči se optični nevritis in ponavljajoči se transverzalni mielitis. ^3.4 Posledica NMO/NMOSD so ponavljajoči se napadi, ki lahko povzročijo hudo invalidnost, slepoto in paralizo. ^5.6 Simptome lahko razvrstimo v skupine kot vidne (slepota), motorične (krči/spastičnost/paraliza) in/ali senzorične disfunkcije (nevropatska bolečina, disfunkcija črevesja in mehurja ter spolna disfunkcija) ter psihiatrične ali kognitivne motnje. ⁷

Incidenca in razširjenost NMO se lahko razlikujeta glede na lokacijo, spol in etnično pripadnost. NMO/NMOSD se pogosteje pojavlja pri ženskah v primerjavi z moškimi, v razmerju 9:1, s povprečno starostjo nastopa približno 40 let. ^2,8,9 Posamezniki afriške narodnosti imajo največjo razširjenost in incidenco v primerjavi z osebami bele narodnosti. ¹⁰ Poleg tega imajo Afroameričani in Azijci običajno nižjo povprečno starost nastopa v primerjavi z belci. Posamezniki afriškega porekla imajo večje tveganje za invalidnost in umrljivost v primerjavi z drugimi etničnimi skupinami. ^1.11 NMOSD je ocenil svetovno razširjenost in povprečno letno incidenco 1-5/100.000 oziroma 1/770.000. ¹² Ker NMOSD povzroča hudo invalidnost z obdobji napadov ali ponovitev, so stroški bolnišnice, obiski pri zdravniku in lekarni precejšnji. Povprečni stroški zdravstvenega varstva vseh vzrokov med bolniki z NMO/NMOSD so bili 60.599 USD na leto, z letnimi stroški ponovitve 10.070 USD na bolnika. ¹³ Zato upamo, da bodo zdravila, ki lahko preprečijo recidive, zmanjšala število hospitalizacij, ambulantnih obiskov in stroške zdravljenja. Čeprav je NMO/NMOSD mogoče najti pri otrocih, bo področje uporabe tega članka diagnoza in zdravljenje pri odraslih.

Etiologija in patofiziologija

Zaradi podobnosti z multiplo sklerozo (MS) je identifikacija patogenih avtoprotiteles postala pomemben mejnik pri NMO/NMOSD in bolezen ne velja več za podtip ali različico MS. ^3.14 (Glej TABELA  1. ) Za pridobitev vpogleda v patogenezo NMO/NMOSD je potrebno pravilno razumevanje nekaterih ključnih vlog in odgovornosti nevronov, astrocitov, krvno-možganske pregrade (BBB), akvaporina 4 (AQP-4), limfocitov, protiteles proti akvaporinu 4 (AQP). -4 Abs), sistem komplementa in interlevkini (IL) so nujni. Poleg tega je mielinski oligodendrocitni glikoprotein (MOG) postal tarča v patogenezi NMO. ¹⁴ Nevroni ali živčne celice so odgovorne za motorične ukaze mišicam in za prenos električnih impulzov. ^petnajst

Astrociti pomagajo pri razvoju in ohranjanju nevronov na mestu, ustvarjajo sinapse, spodbujajo obnovo živčnega tkiva ter pomagajo pri nastajanju in vzdrževanju BBB. ^16.17 BBB je pregrada med možganskimi krvnimi žilami in možganskim tkivom, ki preprečuje vstop bakterij, virusov in imunskih celic v centralni živčni sistem ter preprečuje poškodbe možganov. ^18.19 AQP-4 je vodni protein, ki je odgovoren za transport vode v možganih, celično migracijo in celično homeostazo v vidnem živcu, možganih in hrbtenjači. AQP-4 je lokaliziran na nožnih procesih astrocitov, ki mejijo na BBB, in prispeva k transportu vode čez BBB. ^1.20 Limfociti so vrsta belih krvnih celic. Primarne oblike limfocitov so B-limfociti (B-celice) in T-limfociti (T-celice). B-celice so odgovorne za proizvodnjo protiteles, medtem ko T-celice ubijajo tumorske celice in pomagajo nadzorovati imunski odziv. ^21.22

B-celice izražajo receptorje za antigen diferenciacije grozdov (CD) na svoji celični površini. Vezava tujkov ali toksinov, znanih kot antigeni, na receptorje antigena CD vodi do aktivacije B-celic. Ob aktivaciji B-celic nastanejo plazmablasti. ²³ Plazmablasti so nezrele krvne celice plazemske celice, ki lahko izločajo protitelesa, kot je AQP-4 Abs. ²⁴ Vezava AQP-4 Abs, zlasti podtipa imunoglobulina G (IgG) na receptorje AQP-4 v astrocitih, lahko privede do zmanjšane funkcije BBB, kar omogoča, da AQP-4 Abs prečkajo BBB, kar povzroči bolezen. ^1-3.14 Poleg tega lahko vezava AQP-4 Abs na receptorje AQP-4 vodi do aktivacije kaskade komplementa in povzroči poškodbe astrocitov. V nekaterih pogojih lahko od komplementa odvisne spremembe spodbujajo regeneracijo živcev, popravilo tkiv in celjenje. Vendar pa v drugih pogojih disregulacija kaskade komplementa povzroči kronično vnetje, vztrajno bolečino in nevralno disfunkcijo.

Obstajajo tri poti sistema komplementa: klasična, alternativna in lektinska. Vse tri poti se zbližajo, da proizvedejo skupno kompleksno C3 konvertazo, ki cepi komponento C3 sistema na C3a in C3b. C3b lahko pomaga pri tvorbi C5 konvertaze, ki končno razcepi C5 na C5a in C5b. C5b vodi do kompleksa za napad na membrano (MAC), C5a pa vodi do anafilatoksina, pri čemer tako MAC kot anafilatoksin povzročata celično poškodbo oziroma proizvodnjo vnetnih mediatorjev. ^3,4,8,14,25 Kot odziv na vnetje se iz levkocitov (belih krvnih celic, vključno z limfociti) izločajo IL, vrsta citokinov. IL-6 je med drugimi funkcijami vključen v preživetje plazmablastov in motnje BBB. ^1,8,25

Če povzamemo, aktivacija B-celic se pojavi z vezavo antigena na CD antigenske receptorje. B-celice z različnimi mehanizmi proizvajajo protitelesa, kot je AQP-4 Abs. Ta protitelesa lahko povzročijo nastanek IL in indukcijo kaskade komplementa, kar na koncu povzroči poškodbo astrocitov. Ko je astrocit poškodovan, ne more več podpirati BBB in nevronov, kar vodi do demielinizacije nevrona in poškodbe BBB. Zato so inhibicija proizvodnje B-celic, indukcija poti komplementa in/ali izločanje IL pomembni načini za preprečevanje astrocitne poškodbe in disfunkcije BBB. Drug mehanizem za patofiziologijo NMOSD je MOG, ki se nahaja na oligodendrocitu mielinske ovojnice. Mielinska ovojnica pomaga zaščititi živčne celice. Protitelesa MOG (MOG-Abs) lahko poškodujejo mielin (demielinizacija) in s tem preprečijo hiter in učinkovit prenos električnih impulzov. ^1,2

Diagnoza in klinične manifestacije

Razumevanje NMO/NMOSD se je skozi leta razvijalo. Mislili so, da gre za različico MS, ki lahko posnema NMO/NMOSD, vendar je z identifikacijo AQP-4 ugotovljeno, da je to posebna bolezen in jo je mogoče uporabiti za razlikovanje od klasične MS. ^4,26,27 Poleg tega sta se ime in diagnoza razvila od prvega merila leta 1999 in njegove revizije leta 2006 do najnovejših meril, vzpostavljenih leta 2015. Leta 2007 je bil skovan izraz NMOSD, ki vključuje seropozitivnost AQP-4. ¹⁴ Predhodna diagnostična merila NMO so zahtevala prizadetost vidnega živca in hrbtenjače brez možganskih manifestacij ali bolezni. Da bi upoštevali bolj omejeno ali obsežnejšo prizadetost CŽS, nova merila niso vključevala le pozitivnosti AQP-4, ampak zdaj tudi možganske sindrome. Širši izraz NMOSD lahko vključuje NMO skupaj z drugimi oblikami, kot so ponavljajoči se optični nevritis, transverzalni mielitis in nekatere encefalitisne manifestacije. ^3,4,14 Zdaj lahko NMOSD razdelimo na naslednje vrste: NMOSD z AQP4-IgG (NMOSD-AQP4) in NMOSD brez AQP4-IgG ali z neznanim statusom AQP4-IgG. ⁴ Ta najnovejša diagnostična merila so iz Mednarodnega odbora za diagnozo NMO (glejte TABELA 2 ). ²⁸ Ta posodobljena merila so pomagala pri zgodnjem odkrivanju in izboljšanju izidov bolezni. Seropozitivnost z AQP-4 Abs predstavlja do 90 % primerov NMO. MOG-Abs predstavljajo približno 42 % bolnikov z NMOSD, ki so seronegativni za AQP-4. ^eno

Obstaja veliko vnetnih, neoplastičnih in nalezljivih bolezni, ki lahko vključujejo CNS in posnemajo NMO/NMOSD. ⁹ Vendar je AQP-4 Ab za bolezen specifično avtoprotitelo proti NMO/NMOSD in ga redko najdemo pri drugih nevroloških stanjih. Kot del diagnostičnih meril je treba določiti status AQP-4 Abs, če je na voljo, in uporaba ustreznega testa je bistvena. Testiranje AQP-4 Abs lahko napove dolgoročno prognozo in tudi terapevtski odziv. Za odkrivanje ravni protiteles se uporabljajo posredna imunofluorescenca (IIF), encimski imunosorbentni test (ELISA), celični test (CBA) in pretočna citometrija (FACS-test).

Na podlagi mednarodnih soglasnih diagnostičnih meril iz leta 2015 so močno priporočljivi CBA. IIF je bil prvi test za identifikacijo NMO-IgG in je lahko uporaben kot presejalno orodje za različna protitelesa po relativno nizki ceni. ELISA ima razmeroma nizko natančnost v primerjavi z drugimi. Obstajata dve vrsti CBA, v živo in s predpono. CBA v živo ima višjo natančnost v primerjavi s fiksnim CBA, vendar zahteva več strokovnega znanja, kar lahko omejuje njegovo uporabo v primerjavi s pogosteje in preprosteje uporabljenim fiksnim CBA. Če se eden od obeh rezultatov CBA ne ujema s kliničnimi ali radiološkimi znaki in simptomi, je priporočljivo ponovno testirati vzorec z drugim. V nekaterih primerih lahko analiza FACS zagotovi večjo občutljivost kot CBA in zagotovi fiksno CBA ali celo živo CBA. Preizkus FACS bi lahko bil tudi koristen, ker lahko daje kvantitativne rezultate in diskriminator mejne vrednosti. ^1.9

Upravljanje

Pregled zdravljenja

Pri obvladovanju ali zdravljenju bolnikov z NMO/NMOSD obstaja več pristopov, ki lahko vključujejo simptomatske terapije, obvladovanje akutnih recidivov in dolgoročno vzdrževanje z imunosupresivnimi terapijami. Simptomatska terapija vključuje zdravljenje kakršne koli bolečine; utrujenost; črevesa/mehurja, kognitivne ali spolne disfunkcije; in krči. Akutno zdravljenje recidivov vključuje zdravljenje s kortikosteroidi in izmenjavo plazme (PLEX). Vendar se lahko pri približno 90 % bolnikov sčasoma ponovi in/ali dokaže trajno invalidnost. Zato je dolgoročno obvladovanje simptomov, ki vključuje imunoterapijo, izjemnega pomena pri obvladovanju NMO/NMOSD, glede na njegovo invalidnost, povezano z recidivom, slabo prognozo in visoko tveganje umrljivosti pri nezdravljenih bolnikih. ^5.29 Nedavne študije kažejo na takojšnjo uvedbo dolgotrajne imunoterapije, ko je diagnoza NMO/NMOSD določena. Obstajajo tri zdravila z monoklonskimi protitelesi, ki so nedavno pridobila odobritev FDA za zdravljenje NMO/NMOSD. Rituksimab, sredstvo proti CD20, odobreno leta 1997, ima najmočnejše dokaze, ki podpirajo njegovo uporabo, medtem ko ima mikofenolat primerljivo zmanjšanje absolutne stopnje ponovitve in rezultatov razširjene lestvice statusa invalidnosti (EDSS). ³⁰

Simptomatsko in obnovitveno

Nekateri simptomi pri NMO/NMOSD so povezani z bolečino, okorelostjo, utrujenostjo, simptomi mehurja in črevesja, spolno disfunkcijo, krči in nevropsihiatričnimi stanji. ⁷ Bolečina resno vpliva na kakovost življenja, pri čemer ima bolečina razširjenost nad 80 % pri NMO/NMOSD. Sindrom bolečine, ki se pojavi, je lahko nevropatski, nociceptivni in/ali mešani sindrom bolečine. Bolečina, povezana z NMO/NMOSD, je lahko kronične narave, ko bolezen napreduje, ali se lahko razvije med akutnimi recidivi. ³¹ Utrujenost pri NMO/NMOSD vpliva na kakovost življenja, depresijo, kakovost spanja in intenzivnost bolečine, ki se poslabša z visoko resnostjo utrujenosti. ³² Simptomi spodnjega urinarnega trakta se pojavijo pri približno 80 % primerov NMO/NMOSD, v katerih se lahko pojavijo pogosta, urgentna in stresna inkontinenca, nokturija, zastajanje urina in nepopolna evakuacija. Najpogostejši simptom spodnjih sečil je zastajanje urina. ³³ Tako kot mnoge druge nevrološke motnje je spolna disfunkcija pogosta. Spolna disfunkcija je pogosta pri ženskah, medtem ko so študije pokazale, da je erektilna disfunkcija skupaj s prezgodnjo ejakulacijo pogosta pri moških. ^{3. 4} Tonični krči so pogosti pri NMO/NMOSD, običajno zajamejo eno stran telesa ali spodnje okončine. ³⁵

Obstajajo tudi kognitivni in psihiatrični simptomi in skrbi. Najpogostejša področja s kognitivnimi motnjami so učenje, pozornost in spomin. Pogosti psihiatrični simptomi so depresija in tesnoba. Posledično bodo morda potrebne kognitivne in psihološke ocene za najboljšo obravnavo teh simptomov in kakovosti življenja. ^36-38 Vse te simptome je mogoče obvladati z zdravili in rehabilitacijo.

Akutni recidivi

Napade NMOSD lahko označimo kot nepredvidljive, hude in ponavljajoče se. Najpogostejši so transverzalni mielitis, optični nevritis in sindrom area postrema – vnetje ali lezije možganskega debla, ki povzročijo slabost, nenadzorovano bruhanje, kolcanje ali kombinacijo teh simptomov. ^39.40 To so nevrološki simptomi poslabšanja, ki odražajo žariščno ali multifokalno vnetje osrednjega živčevja, ki se razvije akutno ali subakutno, brez povišane telesne temperature ali okužbe, s trajanjem vsaj 24 ur in se pojavi več kot 30 dni po prejšnjem napadu. ⁴¹

Kortikosteroidi

V nasprotju s tistimi pri MS akutni napadi NMO/NMOSD pogosto povzročijo trajno škodo zaradi recidivov in kumulativno invalidnost. ⁴² Zato so agresivni, visoki odmerki steroidov za akutno zdravljenje splošno sprejeti po večini priporočil strokovne skupine in veljajo za temelj zdravljenja. Običajno odmerjanje vključuje visok odmerek IV metilprednizolona 1.000 mg dnevno 3 do 5 dni. Znano je, da kortikosteroidi inducirajo imunosupresivne in protivnetne lastnosti z zmanjšanjem perifernih limfocitov in zmanjšanjem vnetnih citokinov, kar ima za posledico zmanjšan edem in sekundarno vnetje lezije CŽS. ^30.42 Terapija s kortikosteroidi je lahko koristna v primerih, kot je optični nevritis, kjer je skrajšan čas do zdravljenja povezan z boljšimi rezultati vida, kot je manjša izguba živčnih vlaken. ⁴³ Metilprednizolon se na splošno dobro prenaša v kratkotrajnih okoljih, vendar se morajo zdravniki zavedati pogostih neželenih učinkov, kot so želodčne razjede, nespečnost in vznemirjenost. ³⁰

Izmenjava plazme

PLEX lahko obravnavamo kot dodatno terapijo za bolnike s hudimi simptomi, kot je izguba vida, tiste, pri katerih se je bolezen po predhodnem krogu zdravljenja s PLEX ponovila, ali bolnike, ki se ne odzovejo ustrezno na začetni izbruh kortikosteroidov. Menjave se izvajajo vsak drugi dan do skupno sedem menjav. ^41.44 Znano je, da ta proces odstranjuje vnetne citokine in protitelesa iz krvnega obtoka, za katere velja, da so glavni vzročni dejavniki napadov NMO/NMOSD. ^{Štiri, pet} Obstaja malo študij, ki zagovarjajo zgodnjo uvedbo PLEX kot dodatnega zdravljenja kortikosteroidom, pri čemer trdijo, da je povezan z boljšim kliničnim izidom pri bolnikih s hudimi napadi, opredeljenimi z EDSS >4 in/ali ostrino vida <20/200. ⁴¹

IV Imunoglobulini

Vloga imunoglobulinov (IVIG) je bila raziskana in splošno sprejeta pri številnih nevroimunoloških stanjih, kot sta miastenija gravis in hipogamaglobulinemija. Vendar zaradi pomanjkanja kliničnih študij in dokazov ostaja uporaba IVIG za akutne napade NMOSD v najboljšem primeru nejasna. ⁴¹ Domneva se, da dajanje IVIG moti prepoznavanje antigena, zniža citokinske mreže in adhezijske molekule ter zavira vnetje NMO/NMOSD, ki ga posredujejo T-celice. ⁴⁶ V študiji 10 bolnikov, ki se niso odzvali na kortikosteroide in PLEX, je pri petih bolnikih prišlo do izboljšanja simptomov, pri petih pa se simptomi niso poslabšali. ⁴⁷ Druga majhna študija je pokazala, da je podskupina bolnikov, ki so bili pozitivni na MOG-Abs, odporna na zdravljenje s steroidi, imela podoben uspeh kot zdravljenje z IVIG pri akutnem napadu. ⁴⁸ Vendar pa v drugem randomiziranem kliničnem preskušanju podskupine bolnikov z optičnim nevritisom IVIG ni pokazal nobenih kratkoročnih ali dolgoročnih izboljšav. ⁴⁹

Nebiološka imunosupresivna terapija

Do danes ni bilo nobenih randomiziranih, kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi primerjala klinično učinkovitost različnih sistemskih imunosupresivov. Ker so razpoložljivi trenutni podatki pridobljeni iz nekaj retrospektivnih, opazovalnih študij, ki jih pogosto zamenjujejo ovirajoči dejavniki, kot sta majhna velikost vzorca in retrospektivna zasnova primera, je razumljivo, da se trenutne klinične prakse zelo razlikujejo med različnimi regijami in izkušnjami/preferencami zdravnikov. ³⁰

Sredstva, kot so mikofenolat, azatioprin, metotreksat in mitoksantron, so primarna sredstva, ki so zbrala največ podatkov med drugimi zdravili. Azatioprin in mikofenolat sta med najbolj zaželenimi izbirami sistemskih imunosupresivov. Ena retrospektivna, nerandomizirana raziskovalna študija je proučevala število recidivov med bolniki z NMO/NMOSD, ki so bili 6 mesecev zdravljeni z azatioprinom in prednizonom, samo mikofenolatom in samo rituksimabom. Vse tri te krake zdravljenja so pokazale znatno zmanjšanje letnih stopenj ponovitve bolezni, in sicer za 72 % do 88 % v primerjavi z izhodiščem. Retrospektivna zasnova primera pa je napaka, ki lahko zmanjša moč te klinične ugotovitve. ^petdeset

Ker pa je NMO/NMOSD povezan z zelo slabo prognozo, pri kateri se približno 90 % bolnikov ponovi in ​​povzroči trajno telesno in/ali nevrološko prizadetost, obstaja potreba po zdravilu s sprejemljivim dolgoročnim profilom učinkovitosti in varnosti. Obstajajo študije, ki kažejo, da je lahko dolgotrajna uporaba nebioloških sistemskih imunosupresivov povezana z višjimi stopnjami ponovitve in večjim tveganjem toksičnosti zdravljenja. Monoklonska protitelesa, kot je rituksimab, in druga sredstva, ki so si prislužila FDA indikacijo za kronično obvladovanje NMO/NMOSD, kot so ekulizumab, inebilizumab in satralizumab, so lahko rešitev, ki ustreza temu. ³⁰

Biološka imunosupresivna terapija

Uporaba biološke imunosupresije za preprečevanje ponovitev NMOSD postaja vse bolj razširjena, hkrati pa postaja dražja. Uporabljajo se biološka zdravila ekulizumab, inebilizumab, satralizumab, rituksimab in tocilizumab, študije pa kažejo, da so klinično pomembne. ^51-54 Stroški teh zdravil se zelo razlikujejo, pri čemer začetni strošek ekulizumaba znaša približno 728.136 USD v primerjavi s stroški bioloških podobnih zdravil rituksimaba, ki znašajo približno 15.000 USD na leto. ^55.56 Neželeni učinki in podrobnosti, specifične za zdravilo, kot sta odmerjanje in dajanje, lahko vplivajo na želje glede zdravljenja. ⁵⁶ (Glej TABELA 3. )

Ekulizumab: Ekulizumab je zaviralec komplementa proteina C5, ki preprečuje cepitev na C5a in C5b. Ekulizumab je bilo prvo monoklonsko protitelo, ki ga je FDA odobrila za zdravljenje NMO/NMOSD pri odraslih bolnikih, ki so seropozitivni na AQP-4, in se lahko obravnava kot možnost zdravljenja prve izbire. Preskušanje Prevention of Relapses in Neuromyelitis Optica (PREVENT) je bila ključna študija, ki je pokazala učinkovitost ekulizumaba za zdravljenje NMOSD. To preskušanje je pokazalo zmanjšanje recidivov, oceno prekomerne dnevne zaspanosti in modificirano Rankinovo lestvico. To preskušanje je pokazalo, da 98 % bolnikov, ki so prejemali terapijo, ni bilo recidiva 144 tednov po začetku zdravljenja, v primerjavi s 45 % v skupini, ki je prejemala placebo. ^51-54,56-58 Opozoriti je treba, da so pri zdravljenju z ekulizumabom potrebna cepiva proti meningokokom (seroskupini ACWY in B), medtem ko je Streptococcus pneumoniae in Haemophilus influenzae Priporočljiva so cepiva tipa b (Hib). Cepivi proti streptokokom in hemofilusu je treba dokončati 2 tedna pred zdravljenjem z ekulizumabom. Če teh cepljenj ni mogoče opraviti 2 tedna pred prvim odmerkom, je priporočljivo začeti protimikrobno zdravljenje vsaj 2 tedna po zdravljenju z ekulizumabom. ^53,57,58

Inabilizumab: Inebilizumab je monoklonsko protitelo, ki se veže na CD19 in uniči limfocite. Monoklonska protitelesa proti CD19 prepoznajo in izčrpajo širši spekter limfocitov iz B-celične linije v primerjavi z zdravljenjem proti CD20. ^56.59 Pomanjkljivost inebilizumaba je zapozneli začetek delovanja proti NMO/NMOSD. Študija N-MOmentum je pokazala zmanjšanje stopnje ponovitve bolezni in EDSS v primerjavi s placebom pri vseh bolnikih, ne glede na seropozitivnost AQP4-IgG, pri čemer je bilo 28 tednov brez ponovitve. ⁵⁹ V preskušanjih ni bilo poročil o zdravljenju inebilizumaba pri seronegativnih bolnikih. Opazili so, da lahko ravni Ig med trajanjem zdravljenja padajo. Zato bo morda potrebno spremljanje ravni IgM. ⁵⁹ Inebilizumab je treba zadržati, če obstajajo znaki progresivne multifokalne levkoencefalopatije. Čeprav to ni statistično pomembno, obstajajo poročila o povečanem tveganju za raka na dojki, kot je navedeno v preskušanju MS ORATORIO. ⁶⁰ Bolniki ne smejo jemati tega zdravila, če imajo aktivno okužbo s hepatitisom B ali tuberkulozo. ⁶⁰ Inebilizumab je približno polovica cene ekulizumaba, učinkovitost pa je nekoliko primerljiva; vendar ni bilo nobenih neposrednih primerjav preskušanj. ^52,56,60

satralizumab: Satralizumab je humanizirano monoklonsko protitelo, ki cilja na receptorje IL-6. Satralizumab je lahko učinkovit pri zdravljenju NMO/NMOSD zaradi možnih skokov IL-6 v možganski hrbtenični tekočini (CSF) pri bolnikih z NMOSD, zato zavira IL-6 in lahko povzroči zmanjšanje stopnje ponovitve. ⁶¹ Satralizumab je bil tretje sredstvo, ki ga je FDA odobrila za NMOSD. ⁶¹ V preskušanju SAkuraSky je bil satralizumab randomiziran za bolnike s seropozitivnimi in seronegativnimi NMOSD, pri čemer so bili bolniki, ki so prejemali terapijo, po 96 tednih brez ponovitve. ⁶¹ Vendar pa ta študija ni bila dovolj zmogljiva, da bi ugotovila učinkovitost pri seronegativnih bolnikih, niti ni bilo znatnega zmanjšanja stopnje ponovitve bolezni pri seronegativni skupini študije. ⁶¹ Glavni neželeni učinki so samo nazofaringitis, glavobol, okužba zgornjih dihal in faringitis. ^62.63 Vendar pa v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi zdravili celulitis postane izrazitejši neželeni učinek. Spodbuja se spremljanje jetrnih encimov in števila nevtrofilcev na začetku približno vsake 4 tedne. ^62.63 Živa cepiva niso priporočljiva pri bolnikih, ki jemljejo satralizumab. Zato je treba vsa živa cepiva dati vsaj 4 tedne pred dajanjem satralizumaba. ⁶² Neživa cepiva je treba dati 2 tedna pred začetkom. ⁶² Satrilizumab stane najmanj v primerjavi z drugimi zdravili, ki jih je odobrila FDA, in tako kot pri drugih zdravilih, ki jih je odobrila FDA, ni primerjalnih študij. ^51,52,56

Rituksimab: Rituksimab, himerno monoklonsko protitelo, specifično za antigen CD20 na limfocitih B, se lahko uporablja za zdravljenje NMOSD. ^54,60 Za razliko od prejšnjih omenjenih zdravil rituksimab ni odobril FDA za NMO/NMOSD; vendar so bile izvedene številne retrospektivne študije in to zdravilo se že vrsto let uporablja za zdravljenje NMOSD. Obstajajo študije, ki kažejo, da do 72 tednov pri bolnikih ni prišlo do ponovitve. ⁶⁴ Številne ustanove lahko razmislijo o uporabi rituksimaba kot terapije prve izbire zaradi izkušenj z zdravilom, stroškovne učinkovitosti ter dobro uveljavljene, dolgoročne učinkovitosti in prenašanja. ^63-65 Študije z metaanalizo so pokazale, da je rituksimab varnejši od drugih imunosupresivov pri NMOSD, neželeni učinki pa so bili običajno blagi ali zmerni in jih je bilo mogoče dobro nadzorovati. ⁶⁶ Študij, ki bi primerjale varnost in učinkovitost treh zdravil, ki jih je odobrila FDA (inebilizumab, satralizumab in ekulizumab), in rituksimaba pri NMOSD, ni bilo. ⁵² Cepiva je treba dati vsaj 4 tedne pred dajanjem rituksimaba. ⁶⁷ Nazadnje je rituksimab morda najbolj stroškovno učinkovito monoklonsko protitelo, zlasti z uvedbo podobnih bioloških zdravil. ^52.55

Tocilizumab: Tocilizumab je humanizirani antagonist receptorja IL-6. Čeprav tocilizumab ni odobril FDA za NMO/NMOSD, so študije pokazale, da tocilizumab zmanjša raven AQP-4 Abs v CSF. ⁶⁸ Tocilizumab se lahko uporablja za neodzivno/tretjo linijo zdravljenja. ⁶⁹ Študije so pokazale, da je tocilizumab učinkovit pri bolnikih z agresivnim NMOSD, zlasti pri posameznikih, ki so neodzivni na rituksimab (zdravilo proti CD20). ⁷⁰ Uporaba tocilizumaba z rituksimabom ne poveča imunosupresije pri bolnikih. ⁷⁰ Tocilizumab lahko povzroči dislipidemijo, vendar ga bolniki dobro prenašajo. ⁷⁰ Najpogostejši neželeni učinki so okužbe zgornjih dihal, okužbe sečil, glavobol, hipertenzija, zvišana alanin aminotransferaza in reakcije na mestu injiciranja. ⁷⁰ Predvsem tocilizumab ni tako drag kot sredstva, ki jih je odobrila FDA. ⁷¹

Vloga farmacevta

Klinični farmacevti v različnih okoljih prakse, vključno z upravljano oskrbo, bolnišničnimi in ambulantnimi centri, vendar ne omejeno nanje, so vključeni v uporabo in vodenje bolnikov z NMO/NMOSD. Farmacevti za vodeno oskrbo raziskujejo in pregledujejo diagnostična merila NMO/NMOSD in možnosti zdravljenja z uporabo vseh standardov oskrbe, smernic klinične prakse, strokovno pregledane literature, odobritev FDA, priporočil specialistov in kakršnih koli implikacij kodiranja za razvoj kliničnih meril za predhodno odobritev. postopek. To pomaga določiti stroškovno najučinkovitejše zdravljenje za bolnike in ponudnike, skupaj z zaračunavanjem zdravil in povračilom stroškov. Bolnišnični farmacevti bodo pripravili te IV ali SC NMO/NMOSD terapije za natančno odmerjanje in dajanje, skupaj z zagotavljanjem vseh premedikacije (kot so acetaminophen in kortikosteroidi). Skupaj s pacientovim predpisovalcem spremljajo tudi napredovanje bolezni, ustrezne laboratorijske vrednosti (npr. teste delovanja jeter), kontraindikacije in neželene učinke zdravil.

Zaradi zapletenosti te bolezni farmacevti v ambulantnem okolju služijo kot vir informacij in priporočil o terapiji z zdravili NMO/NMOSD. Zagotavljajo tudi izobraževanje pacientov v realnem času o dajanju zdravil in privrženosti, zlasti za kakršne koli peroralne terapije in terapije, ki jih injiciramo sami. Poleg tega lahko ti klinični farmacevti zaradi visokih stroškov in posebne kategorizacije teh zdravil pomagajo lečečemu zdravniku tudi pri predhodnih odobritvah in pritožbenem postopku. Tako kot pri drugih specializacijah obvladovanja bolezni bi morali biti klinični farmacevti ključne reference v interdisciplinarni skupini zdravstvenih delavcev.

REFERENCE

1. Paul S, Mondal GP, Bhattacharyya R, et al. Motnje optičnega spektra nevromielitisa. J Neurol Sci. 2021;420:117225.
2. Huda S, Whittam D, Bhojak M, et al. Motnje optičnega spektra nevromielitisa. Clin Med (Lond). 2019; 19 (2): 169-176.
3. Jacob A, McKeon A, Nakashima I, et al. Trenutni koncept optičnega nevromielitisa (NMO) in motenj spektra NMO . J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2013; 84 (8): 922-930.
4. Fujihara K. Motnje optičnega spektra nevromielitisa: še vedno se razvijajo in širijo. Curr Opin Neurol. 2019;32(3):385-394.
5. Sellner J, Boggild M, Clanet M, et al. Smernice EFNS o diagnozi in zdravljenju optičnega nevromielitisa. Eur J Neurol . 2010;17(8):1019-1032.
6. Oh J, Levy M. Neuromyelitis optica: s protitelesi posredovana motnja centralnega živčnega sistema. Neurol Res Int . 2012;2012:460825.
7. Abboud H, Salazar-Camelo A, George N, et al; v imenu mednarodnega kliničnega konzorcija fundacije Guthy-Jackson NMO. Simptomatska in obnovitvena terapija pri motnjah nevromielitisa optičnega spektra. J Neurol . 2022; 269 (4): 1786-1801.
8. Jarius S, Wildemann B, Paul F. Neuromyelitis optica: klinične značilnosti, imunopatogeneza in zdravljenje. Clin Exp Immunol . 2014; 176 (2): 149-164.
9. Kim SM, Kim SJ, Lee HJ, et al. Diferencialna diagnoza motenj nevromielitisa optičnega spektra. The Adv Nevrološka motnja . 2017; 10 (7): 265-289.
10. Nacionalno društvo za multiplo sklerozo. Motnja optičnega spektra nevromielitisa (NMOSD). Avgust 2022. https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Related-Conditions/Neuromyelitis-Optica-(NMO). Dostopan 4. januarja 2023.
11. Hor JY, Asgari N, Nakashima I, et al. Epidemiologija nevromielitisne motnje optičnega spektra ter njena razširjenost in incidenca po vsem svetu. Sprednji nevrol . 2020; 11: 501.
12. Orpha.net. Motnja optičnega spektra nevromielitisa. julij 2021. www.orpha.net/consor/cgibin/OC_Exp.php?lng=en&Expert=71211#:~:text=Neuromyelitis%20optica%20spectrum%20disorder%20(NMOSD,%20prizadeti%20posamezniki%20so%20ženske . Dostopan 4. januarja 2023.
13. Royston M, Kielhorn A, Weycker D, et al. Motnja optičnega spektra nevromielitisa: klinično breme in stroški recidivov in oskrbe, povezane z boleznijo, v klinični praksi ZDA. Neurol Ther . 2021; 10 (2): 767-783.
14. Carnero Contentti E, Correale J. Motnje optičnega spektra nevromielitisa: od patofiziologije do terapevtskih strategij. J Nevrovnetje. 2021;18(1):208.
15. Principi komunikacije živčnih celic. Alcohol Health Res World . 1997; 21 (2): 107-108.
16. Kim Y, Park J, Choi YK. Vloga astrocitov v centralnem živčnem sistemu, osredotočena na BK kanal in metabolite hemeoksigenaze: pregled . Antioksidanti (Basel). 2019;8(5):121.
17. Chiareli RA, Carvalho GA, Marques BL, et al. Vloga astrocitov v procesu popravljanja nevronov. Front Cell Dev Biol . 2021;9:665795.
18. Daneman R, Prat A. Krvno-možganska pregrada. Cold Spring Harb Perspect Biol . 2015;7(1):a020412.
19. Bonomini F, Rezzani R. Akvaporin in krvno-možganska pregrada. Curr Neuropharmacol . 2010; 8 (2): 92-96. Napaka v: Curr Neuropharmacol . 2012; 10 (2): 179.
20. Papadopoulos MC, Verkman AS. Aquaporin 4 in optični nevromielitis. Lancet Neurol. 2012; 11 (6): 535-544.
21. Nacionalni inštitut za raka. Limfocit. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/lymphocyte . Dostopan 4. januarja 2023.
22. LeBien TW, Tedder TF. Limfociti B: kako se razvijajo in delujejo. kri . 2008; 112 (5): 1570-1580.
23. Pierce SK. Razumevanje aktivacije celic B: od sledenja posamezni molekuli prek Tollsa do zalezovanja spomina pri malariji. Immunol Res . 2009;43(1-3):85-97.
24. Allen HC, Sharma P. Histologija, plazemske celice. V: StatPearls [Internet]. Otok zakladov (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556082/ . Dostopan 4. januarja 2023.
25. Asavapanumas N, Tradtrantip L, Verkman AS. Usmerjanje na sistem komplementa pri nevromielitisni motnji optičnega spektra. Strokovno mnenje Biol Ther . 2021; 21 (8): 1073-1086.
26. Kleiter I, Gold R. Sedanje in prihodnje terapije pri nevromielitisnih motnjah optičnega spektra. Nevroterapevtiki . 2016; 13 (1): 70-83.
27. Trebst C, Jarius S, Berthele A, et al; Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS). Posodobitev diagnoze in zdravljenja optičnega nevromielitisa: priporočila študijske skupine Neuromyelitis Optica (NEMOS). J Neurol . 2014; 261 (1): 1-16.
28. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. Mednarodni odbor za diagnozo NMO. Mednarodna soglasna diagnostična merila za motnje nevromielitisa optičnega spektra. Nevrologija . 2015; 85 (2): 177-189.
29. Collongues N, de Seze J. Trenutni in prihodnji pristopi zdravljenja optičnega nevromielitisa. The Adv Nevrološka motnja . 2011;4(2):111-121.
30. Sherman E, Han MH. Akutno in kronično zdravljenje nevromielitisne motnje optičnega spektra. Curr Treat Options Neurol . 2015; 17 (11): 48.
31. Asseyer S, Cooper G, Paul F. Bolečina pri NMOSD in MOGAD: sistematični pregled literature o patofiziologiji, simptomih in trenutnih strategijah zdravljenja. Sprednji nevrol. 2020;11:778./
32. Seok JM, Choi M, Cho EB, et al. Utrujenost pri bolnikih z motnjo nevromielitisa optičnega spektra in njen vpliv na kakovost življenja. PLoS One . 2017;12(5):e0177230.
33. Gupta A, Sivaram A, Krishnan R, et al. Urinski simptomi in disfunkcija mehurja pri bolnikih z motnjami spektra nevromielitisa optike: ocena z urodinamiko in upravljanjem. J Neurosci Rural Pract . 2020; 11 (2): 245-249.
34. Zhang Y, Zhang Q, Shi Z, et al. Spolna disfunkcija pri bolnikih z motnjo nevromielitisa optičnega spektra. J Neuroimmunol . 2020;338:577093.
35. Abaroa L, Rodríguez-Quiroga SA, Melamud L, et al. Tonični krči so pogosta klinična manifestacija pri bolnikih z optičnim nevromielitisom. Arch nevropsihiater . 2013;71(5):280-283.
36. Lopez-Soley E, Meca-Lallana JE, Llufriu S, et. al. Kognitivna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja pri bolnikih z motnjo nevromielitisa optika spektra. J Pers Med . 2022;12(5):743.
37. Oertel FC, Schließeit J, Brandt AU, Paul F. Kognitivna okvara pri motnjah nevromielitisa optičnega spektra: pregled kliničnih in nevroradioloških značilnosti . Sprednji nevrol . 2019; 10: 608.
38. Shin JS, Kwon YN, Choi Y, et al. Primerjava psihiatričnih motenj pri bolnikih z multiplo sklerozo in optičnim nevromielitisom. Medicina (Baltimore). 2019;98(38):e17184.
39. Jarius S, Ruprecht K, Wildemann B, et al. Kontrastni vzorci bolezni pri seropozitivnem in seronegativnem nevromielitisu optica: multicentrična študija 175 bolnikov. J Nevrovnetje. 19. januar 2012. https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-14, Accessed January 4, 2023.
40. Khalilidehkordi E, Clarke L, Arnett S, et al. Vzorci ponovitve pri NMOSD: dokazi za zgodnejši pojav optičnega nevritisa in možne sezonske razlike. Sprednji nevrol. 2020; 11: 537.
41. Glisson C. Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD): zdravljenje in prognoza. V: Post TW, ur. UpToDate . 2022. Dostopan 21. oktobra 2022.
42. Kessler RA, Mealy MA, Levy M. Zdravljenje nevromielitisne motnje optičnega spektra: akutno, preventivno in simptomatsko. Curr Treat Options Neurol . 2016;18(1):2.
43. Nakamura M, Nakazaw, T, Doi H, et al. Zgodnji visoki odmerki intravenskega metilprednizolona so učinkoviti pri ohranjanju debeline plasti mrežničnih živčnih vlaken pri bolnikih z optičnim nevromielitisom. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2010; 248 (12): 1777-1785.
44. Abboud H, Petrak A, Mealy M, et al. Zdravljenje akutnih recidivov optičnega nevromielitisa: samo steroidi v primerjavi s steroidi in izmenjavo plazme. Veliko Sclere . 2016; 22 (2): 185-192.
45. Lehmann HC, Hartung H-P, Hetzel GR, et al. Izmenjava plazme pri nevroimunoloških motnjah. Arch Neurol . 2006;63:1066.
46. ​​Altunrende B, Akdal G, Bajin MS, et al. Zdravljenje z intravenskim imunoglobulinom za ponavljajoči se optični nevritis. Noro Psihiater Ars . 2019; 56 (1): 3-6.
47. Elsone L, Panicker J, Mutch K, et al. Vloga intravenskega imunoglobulina pri zdravljenju akutnih recidivov nevromielitisa optike: izkušnje pri 10 bolnikih. Veliko Sclere . 2014; 20 (4): 501-504.
48. Srisupa-Olan T, Siritho S, Kittisares K, et al. Ugoden učinek izmenjave plazme pri akutnem napadu motenj nevromielitisa optičnega spektra. Multi Scler Relat motnja . 2018; 20: 115-121.
49. Noseworthy JH, O’Brien PC, Petterson TM, et al. Naključno preskušanje intravenskega imunoglobulina pri vnetnem demielinizirajočem optičnem nevritisu. Nevrologija. 2021; 56 (11): 1514-1522.
50. Mealy MA, Wingerchuk DM, Palace J, et al. Primerjava stopenj ponovitve bolezni in neuspeha zdravljenja pri bolnikih z optičnim nevromielitisom: multicentrična študija učinkovitosti zdravljenja. JAMA Neurol. 2014;71(3):324-330.
51. Lopez MA. Priporočila za smernice za motnje optičnega spektra nevromielitisa. RareDiseaseAdvisor.com 1. november 2021. www.rarediseaseadvisor.com/disease-info-pages/neuromyelitis-optica-spectrum-disorder-guideline-recommendations/ . Dostopan 4. januarja 2023.
52. Cree BAC, Greenberg B, Cameron C, Weinshenker BG. Pismo uredniku v zvezi z »Omrežno metaanalizo možnosti zdravljenja, ki jih je odobrila Uprava za hrano in zdravila za odrasle z motnjo optičnega spektra nevromielitisa, pozitivnega na akvaporin-4 imunoglobulin G.« Neurol Ther . 2022; 11 (3): 1439-1443.
53. Klinika Cleveland. Ekulizumab (Soliris) za motnjo nevromielitisa optičnega spektra. https://my.clevelandclinic.org/departments/neurological/depts/multiple-sclerosis/ms-approaches/eculizumab#:~:text=Dosing%20regimen%20consists%20of%3A,dose%20every%202%20weeks%20afterwards . Dostopan 4. januarja 2023.
54. Holroyd KB, Manzano GS, Levy M. Posodobitev nevromielitisne motnje optičnega spektra. Curr Opin oftalmol. 2020;31(6):462-468.
55. Farmakoekonomsko poročilo: Ekulizumab (Soliris): Alexion Pharma Canada Corp. Indikacija: Neuromyelitis optica spectrum disorder [Internet] Ottawa (ON): Kanadska agencija za zdravila in tehnologije v zdravstvu; Oktober 2020. Dodatek 1, Primerjalna tabela stroškov. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK567499/ . Dostopan 4. januarja 2023.
56. Klinika Mayo. Nevrologija in nevrokirurgija: optični nevromielitis: nove terapije ponujajo upanje. www.mayoclinic.org/medical-professionals/neurology-neurosurgery/news/neuromyelitis-optica-new-therapies-offer-hope/mac-20515747 . Dostopan 4. januarja 2023.
57. CDC. Meningokokna bolezen. Določena zdravstvena stanja kot dejavnik tveganja. www.cdc.gov/meningococcal/about/risk-medical.html . Dostopan 4. januarja 2023.
58. Soliris. Če še vedno imate simptome GMG s pozitivnimi protitelesi proti ACHR, je morda čas, da razmislite o drugi možnosti zdravljenja. https://solirisgmg.com/ . Dostopan 4. januarja 2023.
59. Diez Gaspar D. Uplizna (inebilizumab-Cdon). RareDiseaseAdvisor.com. 17. februar 2022. https://www.rarediseaseadvisor.com/therapies/uplizna-inebilizumab-cdon/. Accessed January 4, 2023.
60. Brod SA. Pregled odobrenih NMO terapij na podlagi mehanizma delovanja, učinkovitosti in dolgoročnih učinkov. Multi Scler Relat motnja . 2020;46:102538.
61. Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Varnost in učinkovitost monoterapije s satralizumabom pri motnjah nevromielitisa optičnega spektra: randomizirano, dvojno slepo, multicentrično, s placebom nadzorovano preskušanje faze 3. Lancet Neurol . 2020; 19 (5): 402-412.
62. Neželeni učinki zdravila Enspryng (satralizumab) in varnost preskušanja. www.enspryng-hcp.com/side-effects/summary.html . Dostopan 4. januarja 2023.
63. Texas Health and Human Services. Nova posodobitev zdravila Satralizumab-Mwge (Enspryng). Magellan Rx Management. 20. september 2020. www.hhs.texas.gov/regulations/forms .
64. Chan KH, Lee CH. Zdravljenje motenj nevromielitisa optičnega spektra. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8638.
[ PubMed ] 65. Gao F, Chai B, Gu C, et al. Učinkovitost rituksimaba pri optičnem nevromielitisu: meta-analiza. BMC Neurol. 2019; 19 (1): 36.
66. Wang H, Zhou J, Li Y, et al. Neželeni učinki rituksimaba pri nevromielitisni optični spektralni motnji: sistematični pregled in metaanaliza. The Adv Nevrološka motnja. 2021;14:17562864211056710. Napaka v: The Adv Nevrološka motnja . 2022;15:17562864221100917.
67. Kant S, Kronbichler A, Salas A, et al. Časovna razporeditev cepiva proti COVID-19 v okviru terapije proti CD20: uvod za nefrologe. Kidney Int Rep. 2021;6(5):1197-1199.
68. Du CH, Zeng P, Han JR, et al. Zgodnji začetek zdravljenja s tocilizumabom proti zmernemu do hudemu mielitisu pri nevromielitisni motnji optičnega spektra. Front Immunol. 2021;12:660230.
69. Zhang C, Zhang M, Qiu W, et al; Raziskovalci študije TANGO. Varnost in učinkovitost tocilizumaba v primerjavi z azatioprinom pri zelo recidivnem optičnem nevromielitisu
motnja (TANGO): odprto, multicentrično, randomizirano preskušanje 2. faze. Lancet Neurol . 2020; 19 (5): 391-401.70. Sawaya R, Saab G, Moussa H. Ali naj bo tocilizumab zdravilo prve izbire za nevromielitis optica skupaj z rituksimabom? Nevrologija (angleška izdaja) . 2021;36(8):642-643.
[PubMed] 71. Jogimahanti AV, Kini AT, Irwin LE, Lee AG. Stroškovna učinkovitost zdravljenja s tocilizumabom (Actemra) pri velikanskem celičnem arteritisu. J Neurooftalmol . 2021; 41 (3): 342-350.
72. Ekulizumab. Rešitve IBM Micromedex. Ann Arbor, MI: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/B1A07F/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/CB748C/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Eculizumab%20&UserSearchTerm=Eculizumab%20&SearchFilter=filterNone&navitem=searchALL# . Dostopan 24. oktobra 2022.
73. Inebilizumab. Rešitve IBM Micromedex. Ann Arbor, MI: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/5FAAE2/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/A2B53D/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Inebilizumab%20&UserSearchTerm=Inebilizumab%20&SearchFilter=filterNone&navitem=searchGlobal# . Dostopan 24. oktobra 2022.
74. Satralizumab. Rešitve IBM Micromedex. Ann Arbor, MI: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/E9C1AE/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/BB6C72/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Satralizumab&UserSearchTerm=Satralizumab&SearchFilter=filterNone&navitem=searchALL# . Dostopan 24. oktobra 2022.
75. Rituksimab. Rešitve IBM Micromedex. Ann Arbor, MI: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/FCA3AE/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/350448/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Rituximab&fromInterSaltBase=true&UserMdxSearchTerm=%24userMdxSearchTerm&false=null&=null# . Dostopan 24. oktobra 2022.
76. Tocilizumab. Rešitve IBM Micromedex. Ann Arbor, MI: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/FB4396/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/816841/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=Tocilizumab&UserSearchTerm=Tocilizumab&SearchFilter=filterNone&navitem=searchGlobal# . Dostopan 24. oktobra 2022.

Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.

Če želite komentirati ta članek, se obrnite na rdavidson@uspharmacist.com.