Potencialno sredstvo za odložitev sladkorne bolezni tipa 1
US Pharm. 2022;47(11):24-26.
POVZETEK: Diabetes mellitus tipa 1 (T1DM), avtoimunska bolezen, prizadene več kot 1 milijon ljudi v Združenih državah in približno 50% teh bolnikov bo razvilo zaplete, povezane s povišano glukozo v krvi. Trenutno ni s strani FDA odobrenih terapij za odložitev pojava ali napredovanja T1DM; vendar teplizumab – monoklonsko protitelo, ki je pokazalo učinkovitost v kliničnih preskušanjih – pregleduje FDA. Če bo odobren, bo teplizumab postal prva terapija za zdravljenje T1DM, ki spreminja bolezen. Zaradi visoke dostopnosti pacientom bi se farmacevti lahko ukvarjali z zgodnjim odkrivanjem tistih pacientov, pri katerih bi bila uporaba tega sredstva najbolj koristna.
Diabetes, kronično zdravstveno stanje, ki vpliva na to, kako telo pretvarja sladkor v energijo, prizadene več kot 37 milijonov ljudi v Združenih državah. 1 Obstajajo tri glavne vrste sladkorne bolezni: sladkorna bolezen tipa 1 (T1DM), sladkorna bolezen tipa 2 (T2DM) in gestacijski diabetes (GDM). T1DM se pojavi, ko celice T v telesu napadejo celice, ki proizvajajo insulin (beta celice), preko avtoimunskega procesa. Insulin, hormon, ki ga proizvajajo beta celice trebušne slinavke v telesu, je potreben za pretvorbo glukoze v energijo, ki je bistvena za preživetje. Natančneje, inzulin stimulira transport glukoze skozi celične membrane s translokacijo prenašalcev glukoze na plazemsko membrano; ta proces omogoča, da glukoza vstopi v celice mišic, jeter in maščobe, da se uporabi za energijo. Ker ne morejo proizvajati lastnega insulina za uravnavanje ravni glukoze v krvi, morajo bolniki s T1DM prejemati večkratne dnevne injekcije eksogenega insulina ali prejemati stalno infuzijo insulina.
Prej znan kot juvenilni diabetes , se T1DM običajno diagnosticira pri otrocih in mladih odraslih, pri čemer je največja starost približno 13 do 14 let. dva Poškodbe beta celic trebušne slinavke se začnejo mesece ali leta pred pojavom simptomov, zato so lahko simptomi, ko se pojavijo, zelo resni. Prevalenca T1DM pri odraslih se giblje od 5 do 10 %.
Za primerjavo, čeprav T2DM povzroča tudi disregulacija insulina v telesu, je disregulacija posledica odpornosti telesa na insulin, v nasprotju z izgubo proizvodnje insulina pri T1DM. dva V nasprotju s T1DM se T2DM običajno razvija z leti in je bolj razširjen pri odraslih kot pri otrocih. Tretja glavna vrsta sladkorne bolezni, GDM, se lahko razvije pri nosečnicah brez sladkorne bolezni. Točen vzrok GDM ni jasen, vendar se domneva, da je to stanje posledica večjih hormonskih sprememb, ki se zgodijo med nosečnostjo.
Genetski in okoljski dejavniki prispevajo k tveganju za razvoj T1DM in T2DM, tveganje za T1DM pa je večje pri otrocih s prizadetimi bližnjimi sorodniki zaradi genskih polimorfizmov. dva Če simptomi hiperglikemije ostanejo neopaženi in visok krvni sladkor ostane nezdravljen, obstaja tveganje za življenjsko nevarne akutne zaplete, kot je diabetična ketoacidoza (DKA). Čeprav ima vsakdo s sladkorno boleznijo tveganje za razvoj DKA, je pri bolnikih s T1DM – zaradi odsotnosti proizvodnje inzulina – verjetnost za razvoj DKA veliko večja kot pri tistih s T2DM; pravzaprav je pogosto prvi znak pri nediagnosticiranih bolnikih s T1DM. 3 Dolgotrajni zapleti nenadzorovane sladkorne bolezni vključujejo poškodbe malih in velikih krvnih žil v telesu, kar lahko vodi do srčnega infarkta, možganske kapi, slepote in poškodbe ledvic, tveganje za te zaplete pa se povečuje, čim dlje je sladkorna bolezen nezdravljena. Študije so pokazale, da je najboljša metoda za preprečevanje akutnih in kroničnih zapletov strog nadzor ravni glukoze v krvi z zdravili in spremembo življenjskega sloga. 4
Trenutne terapevtske možnosti za T1DM
Popolno uničenje beta celic trebušne slinavke v kombinaciji s pomanjkanjem ustreznih mehanizmov za popravilo celic otočkov na koncu vodi do oslabljenega nadzora glikemije pri T1DM. 5 Nadomestno zdravljenje z eksogenim insulinom je bistvenega pomena za bolnike s T1DM. Edina možnost, ki jo je odobrila FDA za dodatno zdravljenje T1DM, je pramlintid. Čeprav trenutno nista odobreni za klinično uporabo v ZDA, sta presaditev celotne trebušne slinavke in presaditev celic otočkov trebušne slinavke potencialni možnosti za zdravljenje T1DM.
Presaditev celic otočkov se sooča s številnimi izzivi. Ker to ni standardno zdravljenje T1DM v ZDA in velja za eksperimentalno, morajo sodelujoče bolnišnice zaprositi FDA za dovoljenje za izvajanje kliničnih raziskav. Dodatne težave vključujejo slabo žilno presaditev po presaditvi, obsežno odmiranje otočkov po presaditvi, pomanjkanje razpoložljivih otočkov po presaditvi in potrebo po ujemajočih se darovalcih. Vendar pa si prizadevajo izkoristiti prednosti izvornih celic za presaditev otočkov, da bi izboljšali učinkovitost. 5
Pramlintid je analog amilina, ki dopolnjuje insulin in uravnava glukozo v krvnem obtoku po obrokih s posnemanjem delovanja naravno prisotnega hormona amilina. Trije glavni mehanizmi delovanja pramlintida so 1) upočasnitev praznjenja želodca, 2) zaviranje izločanja hormona glukagona po obroku in 3) povečanje ravni sitosti. Čeprav so klinična preskušanja pokazala zmanjšanje A1C in skromno izgubo teže, so neželeni učinki pramlintida in potreba po dodatnih injekcijah omejili klinično uporabo tega sredstva. 6.7
Medtem ko pri bolnikih s T2DM odločitev za uvedbo insulinske terapije temelji na resnosti bolezni, je zdravljenje z insulinom bistveno za bolnike s T1DM takoj po diagnozi, ker je značilnost T1DM odsotna ali skoraj odsotna funkcija beta celic. Režimi nadomestnega insulinskega zdravljenja so običajno sestavljeni iz bazalnega (dolgodelujočega) insulina in bolusnega (hitro delujočega) insulina. 6 Bazalni inzulin posnema inzulin v ozadju, ki ga zdrava trebušna slinavka ustvari tekom dneva, medtem ko bolusni inzulin uravnava dvige glukoze v krvi (npr. po obroku). Zaradi patofiziologije T1DM je nujno, da so ti bolniki na dnevnem režimu insulina, da preprečijo akutne zaplete. Vendar je pomembno vedeti, da čeprav lahko zdravljenje z insulinom odloži pojav zapletov z nadzorom hiperglikemije, ni zdravilo za T1DM, niti ne upočasni začetka.
Ameriško združenje za sladkorno bolezen (ADA) priporoča, da se intenzivnost farmakološkega zdravljenja individualizira glede na bolnikove cilje A1C in sposobnost samoobvladovanja. Poleg insulinske terapije smernice ADA priporočajo tudi spremembo življenjskega sloga (npr. vadbo) skupaj z medicinsko in prehransko terapijo. 6
Uvod v teplizumab
Čeprav se zdijo trenutne možnosti za odložitev pojava ali napredovanja T1DM omejene, obstaja razlog za optimizem. Teplizumab, humanizirano monoklonsko protitelo proti CD3 (grozd diferenciacije 3), se trenutno ocenjuje glede njegove sposobnosti preprečevanja T1DM in podatki so videti obetavni. Njegov mehanizem delovanja ni popolnoma razumljen, vendar kot je prikazano v SLIKA 1 , teplizumab zmanjša avtoimunsko uničenje celic beta trebušne slinavke s spreminjanjem limfocitov CD8+ T – efektorskih celic, ki ubijajo celice beta – prek zmanjšane aktivacije, signalizacije in ekspresije genskih celic. 8 To naj bi imelo za posledico ugodne rezultate pri T1DM, vsaj delno, prek delne ali prehodne izčrpanosti CD8 efektorskih celic T. 9
Glede na visoko razširjenost T1DM in omejeno število možnosti za zdravljenje ali odložitev napredovanja je bilo izvedenih veliko študij za iskanje alternativ, vključno s številnimi preskušanji, ki so vključevala teplizumab. Prejšnje študije so pokazale, da je teplizumab podaljšal proizvodnjo insulina pri T1DM. 8 Vendar pa je bila študija preprečevanja teplizumaba prva, ki je testirala sposobnost teplizumaba, da odloži ali prepreči napredovanje bolezni pri otrocih in odraslih z velikim tveganjem za razvoj T1DM. Glede na tveganje dolgotrajnih zapletov pri T1DM ima lahko odložitev napredovanja bolezni daljnosežne koristi za dolgo življenjsko dobo in kakovost življenja bolnikov.
Dokazi za teplizumab
Herold in sodelavci so izvedli randomizirano, s placebom kontrolirano, dvojno slepo preskušanje teplizumaba faze II, ki je vključevalo sorodnike bolnikov s T1DM, pri katerih je bilo veliko tveganje za razvoj klinične bolezni (tj. sorodnike posameznikov s T1DM, ki so imeli dve ali več avtoprotiteles in nenormalne ravni krvnega sladkorja). 10 Šestinsedemdeset bolnikov je bilo naključno razporejenih v zdravljenje z enim 14-dnevnim ciklom teplizumaba (n = 44) ali placeba (n = 32). Ugotovljeno je bilo, da zdravljenje odloži čas do diagnoze T1DM: Manj bolnikov v skupini s teplizumabom je bilo diagnosticiranih s T1DM (43 % v primerjavi s 72 %), mediani čas do diagnoze pa je bil daljši v skupini s teplizumabom (48,4 meseca v primerjavi s 24,4 meseci). ). Izkazalo se je, da so koristi teplizumaba največje v prvih 3 letih po uporabi, z mediano 2-letno zamudo pri diagnozi sladkorne bolezni T1. Zdravljenje s teplizumabom je bilo povezano z zmanjšanjem števila limfocitov, ki se je vrnilo na normalno vrednost do 15. dne; ni bilo posledične razlike v stopnjah okužb med obema zdravljenima skupinama. 10
V razširjeni nadaljnji analizi udeležencev v zgoraj omenjenem preskušanju so Sims in sodelavci ugotovili povečano in podaljšano korist od teplizumaba. enajst Ta študija je pokazala stalno zakasnitev sladkorne bolezni s teplizumabom, s srednjim časom do diagnoze približno 5 let (v primerjavi z 2,3 leta v skupini, ki je prejemala placebo), kot tudi izboljšane stopnje proizvodnje insulina. enajst Tako Herold kot Sims načrtujeta nadaljevanje spremljanja vsakih 6 mesecev pri bolnikih, ki še naprej privolijo v vključitev v preskušanje, v upanju, da bosta v daljšem časovnem obdobju opazili trajno odložitev bolezni.
Sims in sodelavci so izvedli še eno študijo, da bi ugotovili, ali presnovne končne točke zaznajo učinek teplizumaba na upad celic beta v 3 mesecih zdravljenja pri bolnikih z visokim tveganjem. 12 Z uporabo krivulj odziva glukoze in C-peptida so raziskovalci dokazali, da teplizumab upočasni hiter presnovni upad in izboljša presnovno stanje v 3 mesecih. 12
Kar zadeva trenutno potekajoče raziskave, ClinicalTrials.gov navaja preskušanje faze III, PROTECT (PROvention T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab), ki raziskuje učinkovitost in varnost teplizumaba pri bolnikih z na novo diagnosticiranim T1DM. 13
Kljub obetavnim podatkom, ki kažejo, da je zdravljenje s teplizumabom odložilo diagnozo kliničnega T1DM pri udeležencih študije z visokim tveganjem, to sredstvo še ni na voljo za uporabo pri bolnikih, saj je še v postopku odobritve. FDA je podaljšala svoj pregled vloge za dovoljenje za biološka zdravila za teplizumab in novi datum PDUFA (Zakon o pristojbinah za zdravila na recept) je 17. november 2022. 14 Če bo FDA odobrila, bo teplizumab postal prva terapija za spreminjanje bolezni za uporabo pri T1DM.
Vloga farmacevta
Več kot 1 milijon ljudi v ZDA ima T1DM in približno 50% jih bo med potekom te bolezni razvilo zaplet. 15.16 Vloga farmacevta pri zdravljenju T1DM, vključno z upočasnitvijo njegovega napredovanja, se bo še naprej širila.
Od tega pisanja teplizumab še vedno čaka na odobritev FDA; vendar se morajo farmacevti seznaniti z razpoložljivimi informacijami o tem zdravilu. Farmacevti bi morali biti kot strokovnjaki za zdravila na tekočem z nastajajočimi načini zdravljenja in spreminjajočo se pokrajino farmakoterapije sladkorne bolezni. Glede na to, da se je izkazalo, da teplizumab najbolj koristi v prvih 3 letih, bi bilo zgodnje odkrivanje bolnikov izjemnega pomena. Farmacevti so za mnoge bolnike najbolj dostopna kontaktna točka v zdravstvenem sistemu in so dobro opremljeni za zgodnje odkrivanje tistih bolnikov, pri katerih bi zdravljenje s teplizumabom najbolj koristilo.
Zaključek
Razpoložljivost sredstva za spreminjanje bolezni bi lahko povzročila velik premik v pristopu k zdravljenju T1DM. Če bo prejel odobritev FDA, bo teplizumab lahko pozitivno vplival na zdravstvene rezultate in kakovost življenja mnogih bolnikov s T1DM. Zgodnja identifikacija tistih bolnikov, ki bi jim uporaba teplizumaba lahko najbolj koristila, bi bila ključnega pomena.
REFERENCE
1. CDC. Državno statistično poročilo o sladkorni bolezni. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics-report/index.html. Accessed August 18, 2022.
2. CDC. Osnove sladkorne bolezni. www.cdc.gov/diabetes/basics/index.html. Accessed August 18, 2022.
3. Klinika Cleveland. S sladkorno boleznijo povezana ketoacidoza (DKA). https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21945-diabetic-ketoacidosis-dka. Accessed August 19, 2022.
4. Hess-Fischl A, Leontis LM. Zapleti sladkorne bolezni tipa 2: kako preprečiti kratkoročne in dolgoročne zaplete. EndocrineWeb. www.endocrineweb.com/conditions/type-2-diabetes/type-2-diabetes-complications. Accessed August 19, 2022.
5. Pathak V, Pathak NM, O’Neill CL, et al. Terapije za sladkorno bolezen tipa 1: trenutni scenarij in prihodnje perspektive. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes . 2019;12:1179551419844521.
6. Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al. Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 1 pri odraslih. Soglasno poročilo Ameriškega združenja za sladkorno bolezen (ADA) in Evropskega združenja za preučevanje sladkorne bolezni (EASD). Sladkorna bolezen . 2021; 64 (12): 2609-2652.
7. Pullman J, Darsow T, Frias JP. Pramlintid pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in tipa 1, ki uporabljajo insulin. Vasc Health Risk Manag . 2006; 2 (3): 203-212.
8. Tooley JE, Vudattu N, Choi J, et al. Spremembe v podskupinah T-celic identificirajo odzivnike na FcR-nevezujoče anti-CD3 mAb (teplizumab) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Eur J Immunol . 2016; 46 (1): 230-241.
9. Long SA, Thorpe J, DeBerg HA, et al. Delna izčrpanost celic CD8 T in klinični odziv na teplizumab pri novonastali sladkorni bolezni tipa 1. Sci Immunol . 2016;1(5):eaai7793.
10. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. Protitelo proti CD3, teplizumab, pri sorodnikih s tveganjem za sladkorno bolezen tipa 1. N Engl J Med . 2019; 381 (7): 603-613.
11. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab izboljša in stabilizira delovanje celic beta pri visoko rizičnih posameznikih s pozitivnimi protitelesi. Sci Transl Med . 2021;13(583):eabc8980.
12. Sims EK, Cuthbertson D, Herold KC, Sosenko JM. Odvračanje hitrega presnovnega upada v 3 mesecih po zdravljenju s teplizumabom pri posameznikih z velikim tveganjem za sladkorno bolezen tipa 1. Sladkorna bolezen . 2021; 70 (12): 2922-2931.
13. ClinicalTrials.gov. Nedavna raziskava sladkorne bolezni tipa 1, ki ocenjuje učinkovitost in varnost teplizumaba (PROTECT). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03875729. Accessed August 28, 2022.
14. Formular Watch. FDA razširi pregled zdravljenja sladkorne bolezni s teplizumabom. www.formularywatch.com/view/fda-extends-review-of-diabetes-therapy-teplizumab. Accessed August 20, 2022.
15. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. Razširjenost diagnosticirane sladkorne bolezni pri odraslih glede na tip sladkorne bolezni – Združene države, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018; 67 (12): 359-361.
16. Klinika Cleveland. Sladkorna bolezen tipa 1. https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21500-type-1-diabetes. Accessed August 27, 2022.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
