Glavni >> RAK NA DOJKI >> Raziskovanje ciljne terapije za HER2-pozitiven metastatski rak dojke

Raziskovanje ciljne terapije za HER2-pozitiven metastatski rak dojke






US Pharm. 2022;47(10):34-39.



POVZETEK: Rak dojk je eden najpogosteje diagnosticiranih rakov pri ženskah in drugi vodilni vzrok smrti zaradi raka pri ženskah v Združenih državah. Ena od osmih žensk v ZDA bo v svojem življenju zbolela za rakom na dojki, ocenjenih 6 % tistih, pri katerih so prvotno diagnosticirali rak, pa ima metastatskega raka dojke (MBC). Rak dojke s pozitivnim receptorjem humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2+) je bolj agresiven kot druge vrste. Rak dojke HER2+ predstavlja 15 % do 20 % vseh rakov dojke. Čeprav HER2+ MBC ostaja neozdravljiv, je razvoj različnih ciljnih terapij pomembno vplival na oskrbo bolnikov z upočasnitvijo napredovanja bolezni, izboljšanjem kliničnih izidov in podaljšanjem splošnega preživetja.

Ameriško združenje za boj proti raku (ACS) ugotavlja, da je z izjemo kožnega raka rak dojke najpogosteje diagnosticiran rak pri ženskah v Združenih državah Amerike, saj predstavlja približno 30 % vseh novih rakov pri ženskah letno. 1 Poleg tega je povprečno tveganje, da ženska v življenju zboli za rakom dojke, 13 %, kar predstavlja vsako osmo žensko. 1 Rak dojke je drugi vodilni vzrok smrti (za pljučnim rakom) pri ženskah v ZDA; vendar se zaradi napredka v raziskavah, zgodnjem odkrivanju, diagnozi in kliničnem posegu stopnje preživetja povečujejo. 1 Ocenjuje se, da ima v ZDA 6 % žensk, pri katerih so prvotno odkrili raka, metastatskega raka dojke (MBC). dva 5-letna stopnja preživetja žensk z MBC je 29 %; stopnja pri moških je 22 %. dva (Rak dojk pri moških predstavlja 1 % vseh primerov. 1 ) ACS je ocenil, da bo leta 2022 pri ženskah odkritih približno 287.850 novih primerov invazivnega raka dojke; skoraj 51.400 novih primerov duktalnega karcinoma in situ bi bilo diagnosticiranih; in približno 43.250 žensk bi umrlo zaradi raka dojke. 1

Rak dojke lahko razdelimo na tri biološke podtipe: 1) rakave celice, ki izražajo estrogenski receptor (ER); 2) rakave celice, ki izražajo receptor humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2), z ali brez izražanja ER; in 3) rakave celice, ki ne izražajo ER, progesteronskega receptorja (PR) ali HER2 (tj. trojno negativne). Vsak od teh podtipov neposredno vpliva na izbiro zdravljenja. 3.4



Ta članek se bo osredotočil na HER2-pozitiven (HER2+) MBC in razvijajočo se vlogo ciljnih terapij pri njegovem zdravljenju in upravljanju.

Pregled HER2+ MBC

Transmembranski glikoprotein HER2, član družine epidermalnega rastnega faktorja receptorjev za tirozin kinazo, se izraža na površini številnih oblik tumorjev, vključno z rakom dojke, želodca, pljuč in kolorektalnega raka. 5.6 Obstajata dva diagnostična testa za ugotavljanje, ali je rak dojke HER2+. Prva tehnika, imunohistokemija (IHC), meri receptorje. Če je ocena IHC 3+, je rak HER2+; če je rezultat 0 ali 1, se rak šteje za HER2-negativnega; če je rezultat 2+, sta nadaljnje ocenjevanje in testiranje upravičena. 7 Druga tehnika, in situ hibridizacija, meri število kopij NJENA2 gen. Ta test se izvaja predvsem, kadar rezultat IHC ni jasen. 7

HER2 je prekomerno izražen in/ali povečan pri približno 15 % do 20 % rakov dojke, ki se kažejo z agresivnim tumorskim vedenjem. 3,8,9 Čeprav je bil rak dojke HER2+ v zgodovini povezan z agresivnim potekom bolezni in povečanim tveganjem za razvoj sistemskih in možganskih metastaz, je neozdravljiv in ima slabo prognozo, je obetavna narava terapij, usmerjenih na HER2, bistveno spremenila zdravljenje in temeljito izboljšala klinične rezultate pri veliko bolnikov s HER2+ MBC. 10.11 Pozitivnost na HER2 je uveljavljen dejavnik tveganja za razvoj možganskih metastaz. 12 Metastaze raka dojke običajno prizadenejo pljuča, jetra, kosti in možgane. 13



Napredek v raziskavah je vodil do boljšega razumevanja vloge biologije HER2 pri razvoju ciljnih terapij za zdravljenje in obvladovanje MBC HER2+. Čeprav ni zdravila, so ciljne terapije proti HER2 privedle do izboljšanega nadzora bolezni in celotnega preživetja pri bolnikih s HER2+ MBC. 14 Na splošno glavni cilji zdravljenja HER2+ MBC vključujejo zmanjšanje neželenih učinkov zdravljenja, podaljšanje pričakovane življenjske dobe z upočasnitvijo napredovanja bolezni ter izboljšanje simptomov in splošne kakovosti življenja, povezane z zdravjem (HRQoL). Načrt zdravljenja mora biti prilagojen bolnikovim potrebam.

HER2-tarčne terapije

Za HER2+ MBC je bil dosežen pomemben terapevtski napredek in terapije, usmerjene na HER2, so standardno zdravljenje. petnajst Ugotovljeno je bilo, da je razvoj terapij, usmerjenih na HER2, spremenil naravni potek HER2+ zgodnjega raka dojke in MBC z znatnim zmanjšanjem stopnje ponovitve pri bolnikih, zdravljenih z namenom zdravljenja, in s podaljšanjem preživetja pri bolnikih z metastatsko boleznijo. 15.16 Terapije z antagonisti, usmerjenimi proti HER2 (včasih imenovane tudi kot anti-HER2+ terapije ) vključujejo protitelesa HER2, zaviralce HER2, konjugate HER2 in konjugate zdravil protiteles. V zadnjih dveh desetletjih je bil steber zdravljenja zgodnjega stadija raka dojke in MBC ciljanje na receptorje HER2 s humaniziranim monoklonskim protitelesom (mAb) trastuzumabom, z adjuvantno endokrino terapijo ali brez nje, v kombinaciji s kemoterapijo. 17

FDA je odobrila številne terapije, usmerjene na HER2 za HER2+ MBC (trastuzumab/podobna biološka zdravila trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, neratinib, ado-trastuzumab emtanzin, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, margetuksimab-cmkb, tucatinib), nekatera zdravila pa so v postopku raziskan v kliničnih preskušanjih. 5 Terapija, usmerjena na HER2, se pogosto izvaja s kemoterapijo; lahko pa se uporablja samostojno ali v kombinaciji z endokrino terapijo. glej TABELA 1 . 18-26





Nedavno odobrene kombinacije s fiksnimi odmerki

Februarja 2019 je FDA odobrila kombinacijo fiksnih odmerkov (FDC) trastuzumaba in hialuronidaze-ojska. 27 To novo sredstvo, ki je na voljo v formulaciji z enim odmerkom, ki je pripravljena za uporabo, se daje subkutano in ima drugačno odmerjanje kot IV trastuzumab. Odobren je za zdravljenje izbranih bolnic z zgodnjim rakom dojke HER2+ (s pozitivnim ali negativnim vozliščem [ER/PR-negativen ali z eno značilnostjo visokega tveganja]) v kombinaciji s kemoterapijo in bolnic s HER2+ MBC v kombinaciji s paklitakselom. ali samo pri tistih, ki so prejeli enega ali več režimov kemoterapije za metastatsko bolezen. 27 Priporočeni odmerek je 600 mg trastuzumaba in 10.000 enot hialuronidaze subkutano v 2 do 5 minutah enkrat na 3 tedne. Pomembno je vedeti, da to sredstvo ni zamenljivo z intravenskimi zdravili trastuzumaba. 27 Najpogostejši neželeni učinki zdravila (ADR) pri bolnikih z MBC vključujejo zvišano telesno temperaturo, mrzlico, glavobol, okužbo, kongestivno srčno popuščanje, nespečnost, kašelj in izpuščaj. 27



Junija 2020 je FDA odobrila FDC subkutanega pertuzumaba in trastuzumaba s hialuronidazo za uporabo v kombinaciji z intravensko kemoterapijo za zdravljenje zgodnjega raka dojke in HER2+ MBC. 28 Ta odobritev je prvič, da sta bili dve mAb kombinirani za dajanje v eni subkutani injekciji. Administracija je samo v stegnu. Za MBC je treba to novo zdravilo dajati v kombinaciji z IV infuzijo docetaksela vsake 3 tedne. Pri bolnikih z MBC so bili najpogostejši neželeni učinki (> 30 %) pri pertuzumabu v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom driska, navzea, alopecija, nevtropenija, utrujenost, izpuščaj in periferna nevropatija. 28

Smernice klinične prakse

Za pripravo ustreznih kliničnih priporočil, prilagojenih potrebam pacientov, je nujno, da so farmacevti na tekočem z najnovejšimi priporočili smernic za HER2+ MBC.



Po podatkih Ameriškega združenja za klinično onkologijo (ACSO) je zdravljenje, usmerjeno na HER2, priporočljivo za bolnike s HER2+ MBC, razen tistih s kliničnim kongestivnim srčnim popuščanjem ali znatno zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata; te bolnike mora pregledati zdravnik, da ugotovi ustreznost terapije. 29

Maja 2022 je ASCO izdal posodobitve svojih smernic klinične prakse za obravnavo bolnikov s HER2+ MBC, ki imajo tudi možganske metastaze. 12 Strokovna komisija priporoča, da bolniki z možganskimi metastazami prejmejo ustrezno lokalno terapijo in sistemsko terapijo, če je to upravičeno. V zvezi z zdravljenjem z zdravili smernice ugotavljajo naslednje 12 :
• Če sistemska bolezen v času diagnoze metastaz v možganih ne napreduje, se sistemsko zdravljenje ne sme preusmeriti iz bolnikovega trenutnega režima zdravljenja, usmerjenega na HER2.
• Če sistemska bolezen napreduje v času diagnoze možganskih metastaz, je treba ponuditi zdravljenje, usmerjeno na HER2, v skladu z algoritmi za zdravljenje HER2+ MBC.
• Režim HER2CLIMB s tukatinibom, kapecitabinom in trastuzumabom se lahko ponudi bolnikom s HER2+ MBC, ki imajo možganske metastaze brez simptomatskega masnega učinka in katerih bolezen je napredovala pri eni ali več terapijah za metastatsko bolezen, usmerjenih v HER2. Če se uporabljajo ta zdravila, se lahko lokalno zdravljenje odloži do klinične potrditve intrakranialnega napredovanja.
• Režim HER2CLIMB tukatinib plus kapecitabin plus trastuzumab se lahko ponudi bolnikom s stabilnimi metastazami v možganih po lokalni terapiji ali napredovanju intrakranialne bolezni, poleg možnosti v priporočilu posodobljene smernice za sistemsko zdravljenje trastuzumaba deruktekana kot terapije druge izbire.

ASCO je posodobil tudi priporočila smernic za obvladovanje MBC HER2+, ki je metastaziral v dele telesa, ki niso možgani. Pacient in zdravnik morata med tem procesom sodelovati pri skupnem odločanju, razpravljati o prednostih in slabostih ter razlikah v urniku zdravljenja, poti, trajanju terapije, toksičnosti itd. 29

Povzetek posodobljenih priporočil vključuje naslednje 29 :
• Za zdravljenje prve izbire je treba uporabiti trastuzumab, pertuzumab in taksan, razen če ni prisotne kontraindikacije.
• Optimalni časovni okvir kemoterapije je vsaj 4 do 6 mesecev ali do največjega odziva, odvisno od toksičnosti in odsotnosti napredovanja. Terapija, usmerjena na HER2, se lahko nadaljuje do razvoja napredovanja ali nesprejemljive toksičnosti.
• Če bolnikov napredovali rak dojke HER2+ napreduje med ali po zdravljenju prve izbire, usmerjene na HER2, in bolnica ni prejela trastuzumaba deruktekana (T-Dxd), je treba T-Dxd priporočiti kot zdravljenje druge izbire.
• Če je bolnikov napredovali rak dojke HER2+ napredoval med ali po 2. liniji ali višjem zdravljenju, usmerjenem na HER2, in je bolnica že prejemala pertuzumab in T-Dxd, mora zdravnik priporočiti zdravljenje 3. linije ali višjega ciljanega zdravljenja na HER2. (Če bolnik še ni prejel pertuzumaba, ga lahko priporoči zdravnik.)
• ASCO navaja, da zaradi pomanjkanja neposrednih preskušanj obstajajo neustrezni klinični dokazi, ki podpirajo odobritev enega režima namesto drugega. Za bolnike, ki so že prejemali trastuzumab emtansine in pertuzumab, priporočila za terapijo 3. izbire in višje vključujejo tukatinib s kapecitabinom in trastuzumabom, T-Dxd (če ga prej niso prejeli), neratinib s kapecitabinom, lapatinib s kapecitabinom ali trastuzumabom, druge kombinacije kemoterapije s trastuzumabom in hormonsko terapijo, kadar ni kontraindikacij. 29

Za več informacij o posodobljenih smernicah ASCO glejte www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.

Nedavno je Nacionalna celovita mreža za boj proti raku (NCCN) posodobila svoje smernice klinične prakse za raka dojke glede na vrsto raka. 30 Priporočenih je več različnih režimov kemoterapije; vse modalitete morajo vključevati trastuzumab s pertuzumabom ali brez njega, da ciljamo na tumorske celice HER2+. Za več informacij glejte trenutne smernice NCCN za raka dojke. 30

Nastajajoče terapije

Julija 2022 je FDA sprejela v pregled vlogo za pridobitev dovoljenja za biološka zdravila (BLA) za [vic-]trastuzumab duokarmazin (SYD985) za zdravljenje bolnic s HER2+ neoperabilnim lokalno napredovalim rakom dojke ali MBC. Proizvajalec je prejel datum ukrepanja v skladu z Zakonom o pristojbinah za uporabnike zdravil na recept 12. maj 2023. Januarja 2018 je FDA temu zdravilu odobrila hitro imenovanje na podlagi obetavnih rezultatov iz podatkov faze I, ki so vključevali močno predhodno zdravljene bolnike zadnje linije HER2+ MBC (klinični poskus NCT02277717). Sprejetje BLA je temeljilo na podatkih iz multicentričnega, odprtega, randomiziranega kliničnega preskušanja TULIP faze III (NCT03262935), v katerem je [vic-]trastuzumab duokarmazin pokazal statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) – 2,1 meseca. -nad zdravnikovo izbiro terapije. 31

Na letnem srečanju ASCO leta 2022 so raziskovalci napovedali, da bodo v tekočem preskušanju III. ohranjanje HRQoL pri bolnikih s HER2+ MBC. 32

Zaključek

Tudi z napredkom pri razumevanju vloge terapij, usmerjenih na HER2, pri zdravljenju HER2+ MBC ostaja zgodnje odkrivanje ključnega pomena, tako da ima klinična intervencija boljše možnosti za upočasnitev napredovanja bolezni in podaljšanje stopnje preživetja. Farmacevti so lahko ključni pri svetovanju pacientom o pričakovanjih glede zdravljenja, možnih neželenih učinkih in priporočenih strategijah obvladovanja teh neželenih učinkov ter o tem, kdaj se obrniti na svojega zdravnika; prav tako lahko pregledajo parametre spremljanja med terapijo in zagotovijo pobude za podporno oskrbo za izboljšanje bolnikovega HRQoL.

V vseh okoljih prakse obstaja več načinov, na katere so lahko farmacevti temeljni izobraževalni vir za ženske z MBC HER2+ ali pri tveganju zanje, vključno s spodbujanjem rutinskih mamografskih pregledov in mesečnega samopregledovanja dojk; pomoč bolnikom pri razumevanju spremenljivih in nespremenljivih dejavnikov tveganja; in jih spodbujati, da se o teh dejavnikih pogovorijo s svojim zdravstvenim delavcem. Farmacevti lahko pacientom posredujejo tudi informacije o različnih storitvah za podporo pacientom in programih varčevanja stroškov za upravičene paciente, ki jih zagotavljajo proizvajalci številnih terapij, usmerjenih na HER2, ter jih usmerijo na vire za izobraževanje pacientov, ki so na voljo pri organizacijah, posvečenih raku. zavedanje. Spletno mesto NCCN vsebuje dragocen vir za bolnike na MBC. 7 Vsi ti viri bodo neprecenljivi za bolnike, ki imajo ali so v nevarnosti za HER2+ MBC.

REFERENCE

1. Ameriško združenje za raka. Ključni statistični podatki za raka dojke: kako pogost je rak dojke? www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed July 28, 2022.
2. Rak.Net. Rak dojke – metastatski: statistika. www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer-metastatic/statistics. Accessed July 28, 2022.
3. Yersal O, Barutca S. Biološki podtipi raka dojke: prognostične in terapevtske posledice. World J Clin Oncol . 2014; 5 (3): 412-424.
4. Dai X, Li T, Bai Z, et al. Intrinzična klasifikacija podtipa raka dojke, klinična uporaba in prihodnji trendi. Am J Cancer Res . 2015; 5 (10): 2929-2943.
5. Albagoush SA, Limaiem F. HER2. V: StatPearls [Internet]. Otok zakladov, FL: StatPearls Publishing; 2022 Jan-.
6. Iqbal N, Iqbal N. Receptor človeškega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2) pri raku: prekomerna ekspresija in terapevtske posledice. Mol Biol Int . 2014; 2014: 852748.
7. Nacionalna celovita mreža za boj proti raku (NCCN). Smernice NCCN za bolnike: metastatski rak dojke. www.nccn.org/patients/guidelines/content/PDF/stage_iv_breast-patient.pdf. Accessed July 28,2022.
8. Martínez-Sáez O, Prat A. Trenutno in prihodnje zdravljenje HER2-pozitivnega metastatskega raka dojke. JCO Oncol Pract . 2021; 17 (10): 594-604.
9. Mitsogianni M, Trontzas IP, Gomatou G, et al. Spreminjanje zdravljenja metastatskega her2-pozitivnega raka dojke. Oncol Lett . 2021;21(4):287.
10. Ameriško združenje za raka. Status raka dojke HER2. www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed July 28, 2022.
11. Exman P, Tolaney SM. HER2-pozitivni metastatski rak dojke: celovit pregled. Clin Adv Hematol Oncol . 2021; 19 (1): 40-50.
12. Ramakrishna N, Anders CK, Lin NU, et al. Obvladovanje napredovalega humanega epidermalnega rastnega faktorja 2–pozitivnega raka dojke in metastaz v možganih: posodobitev smernic ASCO. J Clin Oncol . 2022;40(23):2636-2655.
13. Al-Mahmood S, Sapiezynski J, Garbuzenko OB, Minko T. Metastatski in trojno negativni rak dojke: izzivi in ​​možnosti zdravljenja. Drug Deliv Transl Res . 2018; 8 (5): 1483-1507.
14. Zhu X, Verma S. Ciljno zdravljenje her2-pozitivnega metastatskega raka dojke: pregled literature. Curr Oncol . 2015; 22 (dodatek 1): S19-S28.
15. Nader-Marta G, Martins-Branco D, de Azambuja E. Kako zdravimo bolnike z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojke. ESMO Open . 2022;7(1):100343.
16. Bradley R, Braybrooke J, Gray R, et al. Trastuzumab za HER2-pozitiven rak dojke v zgodnji fazi: metaanaliza 13.864 žensk v sedmih randomiziranih preskušanjih. Lancet Oncol . 2021; 22 (8): 1139-1150.
17. Bredin P, Walshe JM, Denduluri N. Sistemsko zdravljenje metastatskega HER2-pozitivnega raka dojke. Semin Oncol . 2020;47(5):259-269.
18. Navodilo za uporabo zdravila Herceptin (trastuzumab). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2021.
19. Navodilo za uporabo zdravila Perjeta (pertuzumab). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2021.
20. Navodila za uporabo zdravila Tykerb (lapatinib). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; marec 2022.
21. Navodila za uporabo zdravila Nerlynx (neratinib). Los Angeles, CA: Puma Biotechnology, Inc; marec 2022.
22. Navodila za uporabo zdravila Kadcyla (ado-trastuzumab emtanzin). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2022.
23. FDA. FDA odobri fam-trastuzumab deruxtecan-nxki za neoperabilen ali metastatski HER2-pozitiven rak dojke. www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2-positive-breast-cancer. Accessed July 28, 2022.
24. AstraZeneca. Enhertu odobren v ZDA za bolnike s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojke, ki so bili predhodno zdravljeni z anti-HER2 režimom. www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/enhertu-approved-in-us-for-2l-her2-positive-breast-cancer.html#!. Accessed July 28,2022.
25. Navodilo za uporabo zdravila Margenza (margetuksimab-cmkb). Rockville, MD: MacroGenics, Inc; december 2020.
26. Navodilo za uporabo zdravila Tukysa (tukatinib). Bothell, WA: Seagen Inc; februar 2022.
27. Herceptin Hylecta (trastuzumab in hialuronidaza-ojsk). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; februar 2019.
28. Navodilo za uporabo zdravila Phesgo (pertuzumab, trastuzumab in hialuronidaza-zzxf). Južni San Francisco, CA: Genentech, Inc; junij 2020.
29. Giordano SH, Franzoi MA, Temin S, et al. Sistemsko zdravljenje napredovalega raka dojk s pozitivnim receptorjem 2 za človeški epidermalni rastni faktor: posodobitev smernic ASCO. J Clin Oncol . 2022;40(23):2612-2635.
30. NCCN. Smernice NCCN za klinično prakso v onkologiji (NCCN Guidelines®). Rak na dojki. Različica 4.2022. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Accessed July 28, 2022.
31. Byondis. FDA sprejme Byondisovo vlogo za dovoljenje za biološka zdravila za [vic-]trastuzumab duokarmazin (SYD985) pri HER2-pozitivnem metastatskem raku dojke. www.byondis.com/media/press-releases/fda-accepts-byondis-biologics-license-application-for-vic-trastuzumab-duocarmazine-syd985-in-her2-positive-metastatic-breast-cancer. Accessed August 1, 2022.
32. Hamilton EP, O'Sullivan CC, Martin M, et al. Študija 3. faze tukatiniba ali placeba v kombinaciji s trastuzumabom in pertuzumabom kot vzdrževalno terapijo za HER2+ metastatski rak dojke (HER2CLIMB-05, preskušanje v teku) [povzetek]. J Clin Oncol . 2022; 40 (dodatek 16): TPS1108.

Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.