Pregled izbranih NME 2024
US Pharm. 2024;49(10):HS1-HS11.
Nove molekularne entitete (NME), kot jih opredeljuje FDA, so nova zdravila, ki kot svojo farmacevtsko učinkovino vsebujejo kemično snov, ki se prvič trži v Združenih državah. Naslednji opisi NME, odobrenih v letih 2023–2024 ( TABELA 1 ) poudarjajo osnovne klinične in farmakološke profile za vsako novo zdravilo ter ključne previdnostne ukrepe in opozorila. Vključeni so tudi kratki povzetki izbranih podatkov o odmerjanju, farmakokinetiki, neželenih učinkih (AR) in interakcijah z zdravili, predloženih FDA v podporo proizvajalčevi vlogi za novo zdravilo. Ta ocena naj bi bila vsebinsko objektivna in ne ocenjevalna. Podatki za vsak NME so bili pridobljeni predvsem iz virov, objavljenih pred odobritvijo FDA. Izkušnje jasno kažejo, da številni vidiki terapevtskega profila NME niso odkriti v predmarketinških kliničnih študijah in se pojavijo po uporabi zdravila v širši populaciji. Na primer, prej neprijavljeni AR postanejo očitni za nekatere NME v nekaj letih po njihovi razpoložljivosti. Nekateri NME lahko celo pridobijo vsaj eno opozorilo črne skrinjice za resne škodljive učinke ali pa so umaknjeni s trga zaradi varnostnih razlogov, ki niso bili priznani v času odobritve FDA. Čeprav ta pregled ponuja uvod v nekatera nova zdravila, je nujno, da se zdravniki zavedajo sprememb v svojih terapevtskih profilih, kot so poročali v zdravstveni literaturi in bolniki.
Capivasertib (Truqap, AstraZeneca)
Indikacija in klinični profil 1 : Capivasertib je zaviralec kinaze, indiciran za lokalno napredovali ali metastatski rak dojke, pozitiven na hormonski receptor (HR), negativen na receptor 2 za humani epidermalni rastni faktor (HER2), ki ima 1 spremembo PIK3CA / AKT1 / PTEN , kot je bilo ugotovljeno s testom, ki ga je odobrila FDA, po 1 režimu, ki temelji na endokrinem sistemu, v metastatskem okolju ali ponovitvi na ali v 12 mesecih po zaključku adjuvantne terapije. Kapivasertib je treba uporabljati v kombinaciji s fulvestrantom.
Učinkovitost kombinacije capivasertib in fulvestrant je bila ugotovljena v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem, multicentričnem preskušanju CAPItello-291. Skupaj 708 odraslih z lokalno napredovalim ali metastatskim HR-pozitivnim, HER2-negativnim rakom dojke, od katerih jih je 289 imelo PIK3CA / AKT1 / PTEN spremembe, so bile vpisane. Bolnikom je bilo dodeljeno zdravljenje bodisi s 400 mg capivasertiba peroralno bodisi s placebom dvakrat na dan 4 dni, čemur so sledili 3 dnevi prekinitve zdravljenja vsak teden v 28-dnevnem ciklusu zdravljenja. Obe skupini sta prejeli 500 mg fulvestranta IM 1. in 15. dan 1. cikla in nato 1. dan vseh naslednjih ciklov. Primarni rezultati so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) v celotni populaciji in pri bolnikih, katerih tumorji so imeli PIK3CA / AKT1 / PTEN spremembe. Sekundarni rezultati so vključevali splošno preživetje, stopnjo objektivnega odziva po oceni raziskovalca in trajanje odziva. Statistična razlika je bila ugotovljena v celotni populaciji, kar je spodbudilo raziskovalno analizo populacije nespremenjenih tumorjev (razmerje ogroženosti [HR] 0,79 [95 % IZ: 0,61, 1,02]). Po mnenju raziskovalcev je bila razlika predvsem posledica rezultatov, ugotovljenih pri bolnikih z PIK3CA / AKT1 / PTEN sprememba. Za PIK3CA / AKT1 / PTEN -spremenjena populacija, skupina s capivasertibom je imela 121 (78 %) dogodkov napredovanja ali smrti in mediano PFS 7,3 meseca, skupina s placebom pa 115 (86 %) dogodkov in mediano PFS 3,1 meseca (HR 0,50 [95 % IZ). : 0,38, 0,65; p <.0001]).
Farmakologija in farmakokinetika 1 : kapivasertib ( SLIKA 1 ) je pirolo[2,3- d ]pirimidin)-4-piperidin-karboksamid, ki deluje kot zaviralec kinaze, zavira vse tri izooblike serin/treonin kinaze AKT (AKT1, AKT2 in AKT3) in blokira fosforilacijo spodnjih substratov AKT. Capivasertib sam in s fulvestrantom je lahko zaviral rast tumorja modelov mišjih ksenograftov s spremembami v PIK3CA , AKT1 , in PTEN .
Predvideva se, da bo capivasertib dosegel koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja 3. in 4. dan odmerjanja vsakega tedna, z začetkom v 2. tednu. AUC v stanju dinamičnega ravnovesja je 8.069 h*ng/mL (37 %), največja koncentracija pa 1.375 ng/mL (30 %), pri čemer sta oba pokazala sorazmernost v razponu odmerjanja od 80 mg do 800 mg. Čas do največje koncentracije je 1 do 2 uri, biološka uporabnost pa 29 %, brez učinkov obrokov z visoko ali nizko vsebnostjo maščob. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 1847 l (36 %), vezava na beljakovine v plazmi pa 22 %. Kapivasertib je pokazal razpolovni čas 8,3 ure in očistek v stanju dinamičnega ravnovesja 50 l/h (37-odstotni koeficient variacije).
Neželeni učinki in interakcije z zdravili 1.2 : Najpogostejši (20 %) neželeni učinki v preskušanjih capivasertiba so bili driska, kožni neželeni učinki, naključno zvišana glukoza, slabost in utrujenost, bruhanje in stomatitis. Najpogostejše laboratorijske nenormalnosti (20 %) so bile znižane vrednosti levkocitov, zmanjšane limfocite, zvišane vrednosti trigliceridov, znižane vrednosti nevtrofilcev, povišan kreatinin, povišana glukoza na tešče in znižan hemoglobin.
Capivasertib je kontraindiciran pri bolnikih s hudo preobčutljivostjo za zdravilo ali katero koli njegovo sestavino. Opozorila in previdnostni ukrepi vključujejo hiperglikemijo, drisko, kožne neželene reakcije in toksičnost za zarodek/plod. Kapivasertib je substrat CYP3A, zato se je treba sočasni uporabi z močnimi do zmernimi zaviralci CYP3A4 izogibati ali zmanjšati odmerek kapivasertiba, če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti. Izogibati se je treba sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A, saj lahko sočasna uporaba zmanjša izpostavljenost zdravilu in učinkovitost.
Odmerjanje in uporaba 1 : Capivasertib je na voljo v obliki 160-mg in 200-mg tablet. Priporočeni odmerek za odrasle v kombinaciji s fulvestrantom je 400 mg peroralno dvakrat na dan 4 dni, ki mu sledijo 3 dni premora. Tablete je treba pogoltniti cele v 12-urnem presledku, s hrano ali brez nje. Glukoza v krvi in hemoglobin A na tešče 1C je treba oceniti pred in redno med jemanjem tega zdravila. Sprememba odmerka je priporočljiva za neželene učinke, s splošnimi spremembami za prvo in drugo zmanjšanje odmerka. Predlagane so posebne spremembe za hiperglikemijo, drisko, kožne neželene učinke in druge neželene učinke na podlagi sistema razvrščanja v skupnih terminoloških merilih za neželene dogodke različice 5.
Frukvintinib (Fruzaqla, Takeda)
Indikacija in klinični profil 3 : Frukvintinib je zaviralec kinaze, indiciran za zdravljenje odraslih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke (mCRC), ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, terapijo z antivaskularnim endotelijskim rastnim faktorjem (VEGF) in, če RAS wild- vrsto in medicinsko ustrezno terapijo z receptorjem proti epidermalnemu rastnemu faktorju (EGFR). Njegova učinkovitost je bila ugotovljena v preskušanjih FRESCO in FRESCO-2, ki sta bili randomizirani, multicentrični, dvojno slepi in s placebom nadzorovani. Preskušanje FRESCO je bilo izvedeno na Kitajskem, medtem ko je bilo preskušanje FRESCO-2 globalno. V obe študiji so bili vključeni bolniki z mCRC, pri katerih je bolezen napredovala med ali po predhodnem zdravljenju s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina ali irinotekana. FRESCO-2 je vključeval tudi bolnike, pri katerih je bolezen napredovala med ali po predhodnem zdravljenju z biološko terapijo proti VEGF, če je RAS divji tip, biološko terapijo proti EGFR in trifluridinom/tipiracilom, regorafenibom ali obema. Rezultati učinkovitosti obeh študij so bili celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), določeno v skladu z merili za oceno odziva pri solidnih tumorjih različica 1.1.
Obe študiji sta bolnike randomizirala (2:1), da so prejemali frukvintinib 5 mg peroralno enkrat na dan prvih 21 dni vsakega 28-dnevnega cikla plus najboljšo podporno oskrbo (BSC) ali placebo plus BSC. V študiji FRESCO-2 (N = 691) je bila mediana OS 7,4 meseca v skupini s frukvintinibom v primerjavi s 4,8 meseca v skupini s placebom (razmerje ogroženosti [HR] 0,66 [95 % IZ: 0,55, 0,80; p <,001]), PFS pa je bil 3,7 meseca v skupini s frukvintinibom v primerjavi z 1,8 meseca v skupini s placebom. V študiji FRESCO (N = 416) je bila mediana OS 9,3 meseca v skupini s frukvintinibom v primerjavi s 6,6 meseca v skupini s placebom (HR 0,65 [95 % IZ: 0,51, 0,83; p <,001]), preživetje brez napredovanja bolezni pa je bilo 3,7 meseca v skupini s frukvintinibom v primerjavi z 1,8 meseca v skupini s placebom (HR 0,26 [95 % IZ: 0,21, 0,34]).
Farmakologija in farmakokinetika 3 : frukvintinib ( SLIKA 2 ) je zaviralec majhne molekule dimetoksikinazolin-benzofuran, ki blokira receptor VEGF -1, -2 in -3, kar ima za posledico zaviranje rasti tumorja. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po 14 dneh z največjo koncentracijo 300 ng/ml in AUC za interval odmerjanja (AUC 0-24h ) 5880 ng*h/ml. Čas do največje koncentracije je 2 uri, volumen porazdelitve je 46 L, razpolovni čas pa je približno 42 ur. Vezava frukvintiniba na beljakovine v plazmi je 95 %. Presnova poteka prek mehanizmov CYP450 in ne-CYP450, pri čemer je CYP3A primarni encim CYP. Izoencimi CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 prav tako igrajo manjšo vlogo pri presnovi frukvintiniba. Izločanje poteka predvsem z urinom (60 %), močno pa je tudi izločanje z žolčem (30 %).
Neželeni učinki in interakcije z zdravili 4 : Najpogostejši neželeni učinki (> 20 %), o katerih so poročali v preskušanjih, so bili hipertenzija, palmarno-plantarna eritrodisestezija (PPE), hipotiroidizem, bolečine v trebuhu, anoreksija, driska, stomatitis, proteinurija in utrujenost. Najpogostejše laboratorijske nenormalnosti (> 20 %) so bile znižane vrednosti serumskega albumina, kalcija, magnezija, kalija, natrija, števila trombocitov in hemoglobina ter zvišane vrednosti holesterola, glukoze, trigliceridov, sečne kisline, alanin aminotransferaze, alkalne fosfataze, aspartat aminotransferaze, bilirubina, in kreatinin.
Do danes niso poročali o nobenih kontraindikacijah. Opozorila in previdnostni ukrepi vključujejo hipertenzijo, hemoragične dogodke, okužbe, perforacijo prebavil, hepatotoksičnost, proteinurijo, PPE, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, oslabljeno celjenje ran, arterijske trombembolične dogodke, alergijske reakcije na barvili FD&C Yellow št. 5 (tartrazin) in št. 6 (sunset yellow FCF) in toksičnost za zarodek/plod. Izogibati se je treba sočasni uporabi frukvintiniba z močnimi induktorji CYP3A, njegovi uporabi z zmernimi induktorji CYP3A pa se je treba izogibati, kadar je to mogoče.
Odmerjanje in uporaba 3 : Frukvintinib je na voljo v obliki 1-mg in 5-mg kapsul. 1-mg kapsule vsebujejo FD&C Yellow št. 5 in FD&C Yellow št. 6. Priporočeno odmerjanje je 5 mg enkrat na dan prvih 21 dni vsakega 28-dnevnega cikla do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Kapsule je treba pogoltniti cele in jih je mogoče jemati s hrano ali brez nje. Neželene učinke, povezane s frukvintinibom, je treba obravnavati v skladu s priporočenimi spremembami zmanjšanja odmerka glede na resnost reakcije.
Repotrektinib (Augtyro, Bristol-Myers Squibb)
Indikacija in klinični profil 5 : Repotrektinib je zaviralec tirozin kinaze (TKI), indiciran za zdravljenje odraslih z lokalno napredovalim ali metastatskim ROS1 -pozitivni nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC). Zdravilo je bilo pospešeno odobreno za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 12 let, s solidnimi tumorji, ki imajo nevrotrofično tirozinsko receptorsko kinazo ( NTRK ) zlitje genov, so lokalno napredovali ali metastatski ali kjer je verjetno, da bo kirurška resekcija povzročila resno obolevnost, in so po zdravljenju napredovali ali nimajo zadovoljive alternativne terapije.
Učinkovitost zdravila so ocenili v TRIDENT-1, fazi I/II, multicentričnem, odprtem, večkohortnem kliničnem preskušanju z eno samo skupino, v katerem je sodelovalo 426 bolnikov z ROS1 -pozitivni lokalno napredovali ali metastatski NSCLC so prejemali repotrektinib. Bolniki so bili izključeni, če so imeli anamnezo intersticijske pljučne bolezni (ILD); pnevmonitis, povezan z drogami; huda, nenadzorovana, aktivna srčno-žilna bolezen; ali podaljšan interval QTc. Repotrektinib so dajali 160 mg peroralno enkrat na dan 14 dni, nato pa so ga zvišali na 160 mg dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Glavna izida učinkovitosti sta bila skupna stopnja odziva (ORR) in trajanje odziva (DOR), populacija učinkovitosti pa je vključevala 71 bolnikov, ki še niso bili zdravljeni s TKI, in 56 bolnikov, ki so predhodno prejeli eno TKI ROS1. Potrjen ORR 79 % (95 % IZ: 68, 88) in DOR 34,1 meseca so opazili pri 71 bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s TKI, 56 bolnikov, ki so predhodno prejeli eno ROS1 TKI, pa je imelo potrjen ORR 38 % (95 % IZ: 25, 52) in DOR 14,8 meseca.
Pospešena odobritev za zdravljenje NTRK -pozitivni solidni tumorji so temeljili na podatkih TRIDENT-1 pri 88 odraslih z lokalno napredovalimi ali metastatskimi NTRK čvrsti tumorji s pozitivno fuzijo genov, ki so bodisi predhodno prejeli TKI (n = 48) bodisi še niso bili zdravljeni s TKI (n = 40). Bolniki s simptomatskimi metastazami v možganih so bili izključeni. Udeleženci so prejemali 160 mg repotrektiniba peroralno enkrat na dan 14 dni, nato pa so odmerek povečali na 160 mg dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Glavni merili izida učinkovitosti sta bili ORR in DOR. Pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s TKI (mediana spremljanja 17,8 meseca), je bil potrjen ORR 58 % (95 % IZ: 41, 73); 15 % bolnikov je imelo popoln odziv, 43 % pa delni odziv. Mediane DOR ni bilo mogoče oceniti (NE) (95 % IZ: NE, NE). Med tistimi, ki so se odzvali, jih je 83 % imelo odgovore, ki so trajali 12 mesecev. Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s TKI (mediana spremljanja 20,1 meseca), je bil potrjen ORR 50 % (95 % IZ: 35, 65); od teh bolnikov je pri 50 % prišlo do delnega odziva. Mediani DOR je bil 9,9 meseca (95 % IZ: 7,4, 13). Med bolniki, ki so se odzvali, jih je bilo 42 % še vedno odzivnih po 1 letu.
Farmakologija in farmakokinetika 5 : repotrektinib ( SLIKA 3 ), pentaazatetraciklo-heptaen-14-on, je zaviralec protoonkogene tirozin kinaze (TK) ROS1 in tropomiozinskih receptorjev TK TRKA, TRKB in TRKC. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v 14 dneh, kar ima za posledico največjo koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja 713 ng/ml in AUC 7.210 ng*h/ml. Njegova biološka uporabnost je 45,7 %, največje koncentracije pa so dosežene 2 do 3 ure po enkratnem odmerku od 40 mg do 240 mg. Vezava repotrektiniba na beljakovine v plazmi je 95-odstotna, volumen porazdelitve pa 432 l. Presnova poteka predvsem prek sistema CYP3A s končnim razpolovnim časom 35,4 ure. Izločanje poteka predvsem z blatom (89 %), z minimalnim izločanjem skozi ledvice (5 %).
Neželeni učinki in interakcije z zdravili 5.6 : Najpogostejši neželeni učinki v kliničnih preskušanjih (≥20 %) so bili zaprtje, disgevzija, limfocitopenija, ataksija, kognitivna disfunkcija, utrujenost, periferna nevropatija in dispneja. Najpogostejše laboratorijske nenormalnosti (≥20 %) so bile znižane vrednosti hemoglobina, limfocitov, nevtrofilcev in fosfatov ter zvišane vrednosti kreatin fosfokinaze, gama-glutamil transferaze, aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, natrija, alkalne fosfataze, sečne kisline, kalija in mednarodne normalizacije razmerje. Serumska glukoza je bila zvišana pri 26 % bolnikov in znižana pri 20 %.
Do danes ni kontraindikacij za repotrektinib. Opozorila in previdnostni ukrepi vključujejo reakcije osrednjega živčnega sistema, ILD/pnevmonitis, hepatotoksičnost, mialgijo z zlomi kreatinskega skeleta, zvišanje fosfokinaze, hiperurikemijo in toksičnost za zarodek/plod. Repotrektinib je substrat CYP3A in P-glikoproteina (P-gp) ter induktor CYP3A. Zato se je treba njegovi uporabi izogibati pri bolnikih, ki trenutno jemljejo močne ali zmerne zaviralce CYP3A, zaviralce P-gp, močne ali zmerne induktorje CYP3A ali nekatere substrate CYP3A4, kjer lahko minimalne spremembe koncentracije povzročijo zmanjšano učinkovitost, kot so hormonski kontraceptivi.
Odmerjanje in uporaba 5 : Repotrektinib je na voljo v obliki 40-mg in 160-mg kapsul. Priporočeni odmerek je 160 mg peroralno enkrat na dan s hrano ali brez nje 14 dni, nato se poveča na 160 mg dvakrat na dan in se nadaljuje do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Pred uvedbo repotrektiniba je treba za tri do pet razpolovnih časov izločanja zaviralca CYP3A prekiniti uporabo močnih in zmernih zaviralcev CYP3A. Pred začetkom zdravljenja z repotrektinibom je treba oceniti teste delovanja jeter in raven sečne kisline. Informacije o predpisovanju vsebujejo priporočene spremembe odmerka za obvladovanje neželenih učinkov repotrektiniba.
Toripalimab-tpzi (Loqtorzi, Coherus)
Indikacija in klinični profil 7 : Toripalimab-tpzi je monoklonsko protitelo (mAB), indicirano v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom za zdravljenje prve izbire odraslih z metastatskim ali ponavljajočim se lokalno napredovalim nazofaringealnim karcinomom (NPC) ali kot samostojno zdravilo za zdravljenje odraslih s ponavljajočimi se neoperabilnimi ali metastatski NPC z napredovanjem bolezni med ali po kemoterapiji, ki vsebuje platino.
Odobritev FDA za toripalimab-tpzi je temeljila na rezultatih JUPITER-02, randomiziranega, multicentričnega, enoregijskega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega preskušanja, in POLARIS-02, odprtega, multicentričnega, večkohortnega preskušanja. JUPITER-02 je vključeval bolnike z metastatskim ali ponavljajočim se lokalno napredovalim NPC, ki niso prejeli sistemske kemoterapije za ponavljajočo se ali metastatsko bolezen, ali bolnike s ponavljajočim se NPC, pri katerih je med zadnjim odmerkom radioterapije ali kemoterapije in ponovitvijo bolezni minilo ≥ 6 mesecev. Primarni opazovani dogodek JUPITER-02 je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) ocenjeno s slepo neodvisno revizijsko komisijo (BIRC) v skladu z merili za oceno odziva pri solidnih tumorjih različica 1.1 (RECIST v1.1). Zdravljena skupina je prejemala toripalimab-tpzi 240 mg IV vsake 3 tedne v kombinaciji s cisplatinom 80 mg/m 2 1. dan vsake 3 tedne in gemcitabin 100 mg/m2 2 1. in 8. dan do šest ciklov, čemur sledi 240 mg toripalimaba enkrat na 3 tedne. Skupina, ki je prejemala placebo, je prejela enak režim, s placebom, ki je nadomestil toripalimab-tpzi. Skupina, ki je prejemala toripalimab-tpzi, je imela 49 dogodkov (34 %) in preživetje brez napredovanja bolezni 11,7 meseca, skupina s placebom pa 79 dogodkov (55 %) in preživetje brez napredovanja bolezni 8 mesecev (razmerje ogroženosti 0,52 [95 % IZ: 0,36, 0,74; p = 0,0003]). Celotna stopnja odziva (ORR) je bila 77 % v skupini, ki je prejemala toripalimab-tpzi, v primerjavi s 66 % v skupini, ki je prejemala placebo ( p = 0,0353).
POLARIS-02 je vključeval 172 bolnikov z neoperabilnim ali metastatskim NPC, ki so predhodno prejeli kemoterapijo na osnovi platine za zdravljenje ponavljajočih se ali metastatskih NPC ali je prišlo do napredovanja bolezni v 6 mesecih po zaključku kemoterapije na osnovi platine, ki je bila uporabljena kot neoadjuvantno, adjuvantno ali dokončno kemoterapijo. za lokalno napredovalo bolezen. Primarni končni točki učinkovitosti sta bila potrjena ORR in trajanje odziva (DOR), kot ju je ocenil BIRC z uporabo RECIST v1.1. Bolniki so prejemali toripalimab-tpzi 3 mg/kg IV vsaka 2 tedna do napredovanja bolezni po RECIST v1.1 ali nesprejemljive toksičnosti. ORR, ocenjen z BIRC, je bil 21 %, DOR pa 14,9 meseca.
Farmakologija in farmakokinetika 7 : Toripalimab-tpzi je humanizirano mAB, ki veže in zavira receptor proteina 1 programirane celične smrti (PD-1), ki se nahaja na celicah T, blokira vezavo ligandov PD-1 (PD-L1 in PD-L2) in s tem stimulira T- celično proliferacijo in proizvodnjo citokinov. Ta antagonizem poti PD-1 povzroči protitumorski imunski odziv in zmanjšano rast tumorja.
Odmerki toripalimaba-tpzi od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg vsaka 2 tedna so povzročili nelinearne koncentracije. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo do 7. tedna s srednjim razmerjem kopičenja 1,4 za največjo koncentracijo in 1,9 za AUC. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil 3,7 l. Presnova poteka po katabolnih poteh beljakovin, kjer se toripalimab-tpzi razgradi v manjše peptide. Povprečni očistek prvega odmerka je bil 14,9 ml/h, očistek v stanju dinamičnega ravnovesja pa 9,5 ml/h. Povprečni končni razpolovni čas prvega odmerka je bil 10 dni, srednji razpolovni čas v stanju dinamičnega ravnovesja pa 18 dni. Uporabe toripalimab-tpzi pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno ali ledvično okvaro niso preučevali.
Neželeni učinki 7.8 : Najpogostejši neželeni učinki (20 %), povezani s toripalimab-tpzi kot samostojnim zdravilom, so bili hipotiroidizem, utrujenost in kašelj. Najpogostejše laboratorijske nenormalnosti (20 %) so vključevale znižane vrednosti albumina, kalcija, fosfata, natrija, hemoglobina in limfocitov ter zvišane vrednosti glukoze, trigliceridov, alanin aminotransferaze (ALT), alkalne fosfataze (ALP) in aspartat aminotransferaze (AST). Najpogostejši neželeni učinki (≥20 %), povezani s toripalimab-tpzi, uporabljenim v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom, so bili navzea, bruhanje, zaprtje, zmanjšan apetit, hipotiroidizem, izpuščaj, zvišana telesna temperatura, driska, periferna nevropatija, kašelj, mišično-skeletne bolečine, zgornjih dihal okužbe, nespečnost, omotica in slabo počutje. Najpogostejše laboratorijske nenormalnosti (20 %) v kombinaciji s cisplatinom in gemcitabinom so bile znižane vrednosti hemoglobina, nevtrofilcev, limfocitov, trombocitov, magnezija, natrija, albumina, kalija in glukoze ter zvišane vrednosti ALT, AST, laktat dehidrogenaze, ALP in kreatinina.
Trenutno ni kontraindikacij za toripalimab-tpzi. Opozorila in previdnostni ukrepi vključujejo hude in smrtne imunsko posredovane neželene reakcije, reakcije, povezane z infuzijo, zaplete alogenske presaditve krvotvornih matičnih celic in toksičnost za zarodek/plod.
Odmerjanje in uporaba 7 : Toripalimab-tpzi je na voljo kot viala z enim odmerkom 240 mg/6 ml (40 mg/ml), ki je prozorna do rahlo opalescentna in brezbarvna do rahlo rumena. Priporočeni odmerek za prvo linijo NPC je 240 mg IV vsake 3 tedne do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali do 24 mesecev. Za ponavljajoče se NPC je priporočeno odmerjanje 3 mg/kg IV vsaka 2 tedna do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Za toripalimab-tpzi ni priporočljivo spreminjati odmerka, vendar je priporočljivo obdržati zdravljenje s toripalimab-tpzi za hude (3. stopnje) imunsko posredovane neželene reakcije in trajno prekiniti za življenje nevarne (4. stopnje) imunsko posredovane reakcije, ponavljajoče se hude ( Imunsko posredovane reakcije stopnje 3, ki zahtevajo sistemsko imunosupresivno zdravljenje, ali nezmožnost zmanjšanja odmerka prednizona na 10 mg/dan (ali enakovrednega) v 12 tednih po uvedbi steroidov. Toripalimab-tpzi je treba injicirati v 100-mL ali 250-mL 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida za injiciranje, USP, vrečko in ga dajati z 0,2-um ali 0,22-um linijskim filtrom. Dajanje prvega odmerka mora trajati več kot 60 minut, naslednje odmerke pa skrajšati na 30 minut, če niso opazili reakcij, povezanih z infundiranjem. Če ga dajemo na isti dan kot kemoterapijo, je treba toripalimab-tpzi dati pred kemoterapijo.
REFERENCE
1. Informacije o izdelku Truqap (capivasertib). Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; november 2023.
2. Capivasertib: informacije o zdravilu. LexiDrugs. Posodobljeni Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
3. Informacije o izdelku Fruzaqla (frukvintinib). Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc; november 2023.
4. Frukvintinib: informacije o zdravilu. LexiDrugs. Posodobljeni Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
5. Informacije o izdelku Augtyro (repotrectinib). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; junij 2024.
6. Repotrektinib: informacije o zdravilu. LexiDrugs. Posodobljeni Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
7. Informacije o izdelku Loqtorzi (toripalimab-tpzi). Redwood City, CA: Coherus BioSciences, Inc; april 2024.
8. Toripalimab: informacije o zdravilu. LexiDrugs. Posodobljeni Lexidrug. https://online.lexi.com. Accessed June 1, 2024.
Vsebina v tem članku je zgolj informativne narave. Vsebina ni mišljena kot nadomestilo za strokovni nasvet. Zanašanje na katere koli informacije v tem članku je izključno na lastno odgovornost.
